上海生科院揭示新型抗抑郁藥氯胺酮的腦網絡作用機制

　　2月28日，國際學術期刊Biological Psychiatry 在線發表了中國科學院上海生命科學研究院神經科學研究所研究員王征與胡海嵐課題組合作研究題為Large-scale persistent network reconfiguration induced by ketamine in anesthetized monkeys: relevance to mood disorders 的科研論文。該工作揭示了氯胺酮作為快速、高效、長時程作用的新型抗抑郁藥物的靶功能腦區和神經環路機制。

　　重度抑郁癥等情緒障礙疾病通常伴隨著大腦神經環路的功能紊亂。對此類疾病的治療需要通過對神經環路進行整體調節，從而恢復大腦網絡的正常功能運轉，進而達到治愈疾病的效果。傳統的臨床抗抑郁藥物面臨很多挑戰：由于起效慢，患者一般需要服用幾周甚至幾個月后才有所改善，這對于少數重度有自殺傾向的病人都是非常危險的；藥效持續時間短，病人需要長期不間斷服用藥物；療效有限，近25-40%的患者對現有藥物沒有很好的響應。近來研究發現單次服用低劑量（遠低于麻醉劑量）的氯胺酮可以產生快速的抗抑郁效果，并可能持續長達一周時間。氯胺酮快速而持久的抗抑郁效果引發了對其抗抑郁的神經生物學機制的廣泛研究，但目前對于氯胺酮的主要靶向作用腦區以及相關的神經環路還是知之甚少。

　　眾所周知，氯胺酮的主要作用對象——N-甲基-D-天冬氨酸受體幾乎遍布整個大腦。因此，為了在全腦范圍尋找答案，研究人員首次應用獼猴磁共振成像技術，結合圖論網絡方法分析獼猴腦功能聯接圖譜。通過與注射同劑量生理鹽水比較發現，超低劑量的氯胺酮在注射18小時后（氯胺酮在體內的代謝周期一般為3～4小時）仍然能夠大范圍地顯著性改變各腦區間的功能連接，特別是眶額葉皮層、膝下前扣帶、后扣帶皮層和伏隔核等。此外，獎賞環路中內側前額葉的功能連接在注射氯胺酮后被選擇性下調。氯胺酮在大腦整體和局部水平對麻醉猴腦網絡的調節作用與臨床抑郁癥病人上發現大腦網絡異常變化的方向正好相反。

　　實驗發現，氯胺酮可能特異性地在局部腦區誘發突觸可塑性，并促使皮層-邊緣皮層-紋狀體環路發生長時程的網絡重構，以此逆轉抑郁癥產生的腦網絡異常。利用非人靈長類動物磁共振成像技術研究抗抑郁藥物的調控機制在國際和國內都尚屬首次。結合靈長類動物模型和高分辨的磁共振成像技術，這對于研發針對特定腦區和神經環路的疾病治療手段提供了重要指導。

　　此項工作由上海生科院神經所博士二年級學生呂騫、博士后楊麗琴和復旦大學附屬中山醫院麻醉科醫生李國良與實驗室的其他成員一起積極協作，在王征和胡海嵐的共同指導下完成。此課題獲中國科學院技術百人計劃以及國家科技部“973”項目、中國科學院戰略性先導科技專項、國家自然科學基金委杰青項目資助，在中國科學院上海生命科學大型儀器區域中心3T腦功能成像平臺完成。

氯胺酮對獼猴全腦功能聯接圖譜的調控示意圖（從左到右分別展示的是獼猴大腦右半球的外側、內側和腹側。紅色區域標識氯胺酮增強調控腦功能聯接圖譜的區域，藍色標識減弱調控的腦區。）