中國醫學科學院JBC食管癌最新研究

　　四月七日，國際著名學術期刊《Journal of Biological Chemistry》發表了中國醫學科學院和美國匹茨堡大學的一項最新研究成果，題為“Kruppel like factor 4 promotes esophageal squamous cell carcinoma differentiation by upregulating keratin 13 expression”。 這項研究表征了KLF4-KRT13和食管鱗狀細胞癌分化之間的一種關鍵聯系，并為KLF4 受KRT13調控的機制提供了深刻的見解。該研究還闡明了KLF4-KRT13信號通路在SB介導的食管癌細胞分化過程中的重要性。

　　本文通訊作者是中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院分子腫瘤學國家重點實驗室劉芝華研究員，教育部“長江學者獎勵計劃”特聘教授，國家杰出青年基金獲得者。劉芝華研究員1987年畢業于北京大學，1993年在北京大學獲博士學位，1993年至1996年在美國華盛頓州立大學從事博士后研究，1997年至今在分子腫瘤學國家重點實驗室工作。劉芝華帶領的課題組主要致力于食管癌、乳腺癌等常見惡性腫瘤的發病機理研究，涉及的研究領域主要包括腫瘤轉移、腫瘤微環境、腫瘤抗藥性以及腫瘤標志物和分子靶標等。該科研團隊曾經發現孟德爾隱性主基因對食管癌發生起決定性作用，并闡釋了遺傳因素在食管癌變過程中的重要作用，科研成果曾經發表在Clin Cancer Res、Cancer Res、JBC等知名期刊。

　　食管癌是一種侵襲性的疾病，傾向于局部病灶和遠端蔓延，是導致全球癌癥相關死亡的第六大原因。根據不同的組織學、遺傳學和表遺傳學改變和癌起源地，將食管癌分為幾種亞型，可致使手術切除、放療和化療后有不同的預后結果。食管癌最常分布在東亞國家。雖然在局部控制率和長期生存率方面，手術是食管癌的最佳治療，但在大多數接受完整腫瘤切除術的病例中，會發生復發和肝轉移，從而導致只有25%的5年生存率。目前缺乏有效的靶向治療，對標準化療的反應也較差，往往歸因于這種疾病迅速致命的預后。因此，我們需要理解驅動ESCC的分子機制，并將這方面的知識轉化為新的、令人鼓舞的干預策略和治療選擇。

　　鱗狀細胞分化需要特定于分化過程的基因的協同活化和抑制，這一程序的中斷伴有惡性上皮細胞轉化。探索控制表皮細胞增殖和終末分化的基因，對于我們更好地了解食管癌變至關重要。

　　KLF4是KLF轉錄因子家族成員，參與細胞的增殖和分化。KRT是一個中間絲狀體蛋白家族，以一種細胞類型特異性和分化依賴性的方式在上皮細胞中表達。越來越多的證據表明，個體KRTs在各種各樣腫瘤中的差異表達，使得它們成為組織病理學癌亞型的有用標記，并提供了關于腫瘤分化狀態和起源的相關信息，尤其是轉移性腫瘤。

　　這項研究使用免疫組化法，對食管鱗狀細胞癌（ESCC）臨床標本中的KLF4進行了分析，發現KLF4減少與腫瘤低分化明顯相關。此外，該研究確定，當丁酸鈉（SB）誘導食管癌分化和G1期阻滯時，KLF4和KRT13的水平無疑是增強的。相反，抑制KLF4和KRT13可解除SB誘導的G1-S轉換抑制。分子研究表明，KLF4可轉錄調節KRT13，并且在食管鱗癌組織和細胞系中，這兩個分子的表達是明顯相關的。

　　總的來說，這些結果表征了KLF4-KRT13和ESCC分化之間的一種關鍵聯系，并為KLF4 受KRT13調控的機制提供了深刻的見解。該研究還闡明了KLF4-KRT13信號通路在SB介導的食管癌細胞分化過程中的重要性。因此，這項研究，為通過具體評價KLF4 和 KRT13表達變化識別ESCC惡性進展的新生物標志物，打開了一條獨特的途徑。