南開大學973首席JBC發表新成果

　　四月二十日，國際知名期刊《Journal of Biological Chemistry》在線發表了南開大學、天津中醫藥大學、泰山醫學院和美國紐約州立大學的一項最新研究成果，題為“Regulation of hepatic cholesteryl ester transfer protein expression and reverse cholesterol transport by inhibition of DNA topoisomerase II”。這項研究表明，DNA拓撲異構酶II（Topo II）抑制劑，通過激活肝臟膽固醇酯轉移蛋白（CETP）的表達，可能在膽固醇代謝調控中起著重要的作用。

　　該論文通訊作者是南開大學教授、973計劃首席科學家、長江學者特聘教授韓際宏博士。韓教授1987年畢業于南開大學化學系，在同校獲得碩士學位，后赴美留學，1995年獲得美國康奈爾大學醫學院生物化學博士學位。曾擔任康奈爾大學醫學院助理教授、副教授，2007年至今，南開大學生命科學學院特聘教授，2009年至今，973計劃首席科學家、長江學者特聘教授。研究領域為動脈粥樣硬化成病機理與治療；膽固醇及脂質代謝信號通路。在 Immunity、circulation、Journal of Experimental Medicine、PNAS、JBC、Biomaterials、Journal of Experimental Medicine等國際雜志發表論文三十余篇。

　　膽固醇酯轉移蛋白（Cholesteryl ester transfer protein，CETP）將來自高密度脂蛋白（HDL）的膽固醇酯轉移到富含甘油三酯的脂蛋白。CETP表達可以被肝臟X受體（LXR）轉錄激活。足葉乙甙（Etoposide）和替尼泊甙（teniposide）是DNA拓撲異構酶II（Topo II）抑制劑。足葉乙甙和替尼泊甙在癌癥生物學和免疫學中的功能已經得以很好的定義，但是Topo II抑制劑在其他疾病中是否也發揮重要的作用，仍不明確。

　　據報道，依托泊苷可抑制家兔的動脈粥樣硬化，但是其根本機制尚未完全闡明。同時，高表達的CETP可降低動物模型的動脈粥狀硬化，從而表明Topo II抑制劑的抗動脈硬化特性與膽固醇代謝的調控有關，例如肝臟的CETP表達。為此，這項研究想確定Topo II抑制劑是否可激活人肝細胞系中的CETP表達。在活體內，替尼泊甙是否可誘導肝臟中的CETP表達，并增強CETP轉基因小鼠中的膽固醇逆轉運（RCT）。

　　在這項研究中，研究人員想確定Topo II活性是否通過調節肝CETP的表達，影響膽固醇代謝。足葉乙甙、替尼泊甙或Topo II siRNA對Topo II的抑制，可增加人肝細胞系（HepG2細胞）中的CETP表達，這與膽固醇酯轉運蛋白分泌和mRNA的表達增加有關。同時，LXR siRNA對LXR表達的抑制作用，可減弱足葉乙甙和替尼泊甙對CETP表達的誘導。足葉乙甙和替尼泊甙可誘導LXRα表達和LXRα/β核轉位，同時抑制受體相互作用蛋白140（RIP140，一個LXR共抑制因子）的表達。

　　在體內，服用替尼泊甙可適度降低血清脂質，誘導CETP在肝臟中的表達，并在CETP轉基因小鼠中激活膽固醇逆轉運（RCT）。這項研究論證了Topo II抑制劑通過激活肝臟CETP表達和RCT而在膽固醇代謝中發揮的新功能。