兩篇Nature文章：抗癌免疫的幕后操控者

　　增強介導抗癌免疫反應的T細胞是研究人員一直以來的一個治療目標。但T細胞并非獨自發揮作用——B細胞和它們所生成的抗體都能夠觸動和抑制這種反應。

　　盡管癌癥是由于細胞內部的遺傳突變所引起，人們已清楚地認識到惡性腫瘤要以一種無拘無束的方式進展必須要躲避或是破壞掉宿主的免疫系統。因此，要治愈癌癥最好且有可能唯一的選擇方案就是增強這些免疫監視機制——借助于免疫療法來刺激抗癌免疫，以及化療和放療來誘發抗癌免疫介導長期效應有可能實現這一目的。

　　天然抗癌免疫反應以及許多形式的癌癥免疫治療，都依賴可識別腫瘤特異性分子（抗原）的T細胞的活性；僅在極少數情況下一些抗癌效應歸因于體液免疫系統的抗體生成B細胞。而在發表于4月29日《自然》（Nature）雜志上的兩篇論文中，分別來自美國斯坦福大學和加州大學圣地亞哥分校的研究小組揭示出了，體液免疫反應在正負調控基于T細胞的抗癌免疫中具有的潛能。

　　一些動物研究表明，將某只動物的腫瘤移植到同物種另一動物體內通常不會生長，就像受體的免疫系統排斥移植器官一樣。在第一篇論文中斯坦福大學的Yaron Carmi等人提出，了解這種腫瘤抑制有可能為利用天然抗腫瘤免疫反應提供一些線索。他們研究了將來自一種小鼠的腫瘤移植到具有相同主要組織相容性復合體（MHC）分子編碼基因，但在其他方面遺傳上截然不同的另一種小鼠體內產生的反應，MHC分子是移植排斥最強的決定因子。

　　他們發現了一些通過“可變”區域結合腫瘤抗原，并通過“恒定”區域與樹突狀細胞(DCs)的Fcγ受體互作的抗體，證實是由它們觸動了對這些同種異體腫瘤的排斥。這些 DCs隨后吞噬了部分腫瘤細胞，提取它們的抗原，將其呈遞給特異T細胞，最終激活這些T細胞殺死了癌細胞。這些腫瘤特異性抗體是由未接受任何免疫的小鼠生成的“天然”抗體。之后作者們利用幾種實驗方法證實是天然同種異體IgG類抗體誘導了強力的T細胞介導的抗癌免疫反應。

　　目前尚不確定能否利用這一機制來治療人類癌癥。這樣的嘗試將涉及富集來自健康個體的IgG抗體，與佐劑一起直接注入患者腫瘤中。研究人員有可能會首先在用來自不同個體的同種異體IgG抗體孵育的腫瘤外植體中測試這一原理。

　　但 B細胞對于抗癌免疫的貢獻也并非總是正面的。來自加州大學圣地亞哥分校的Shabnam Shalapour等提供的證據表明，一個B細胞亞群抑制了用奧沙利鉑（oxaliplatin）治療的前列腺癌中腫瘤靶向CD8+ T細胞激活。奧沙利鉑這種化療藥物不僅可以殺死癌細胞，還可以一種讓DCs獲取腫瘤抗原，將它們呈遞給腫瘤特異性CD8+ T細胞的方式刺激抗腫瘤免疫反應，誘導癌細胞應激和死亡。

　　Shalapour和同事們發現奧沙利鉑誘導了T細胞和B細胞二者浸潤腫瘤，除去 B細胞可以增加T細胞浸潤，由此改善這種療法抑制腫瘤生長的療效。他們證實導致這些效應的B細胞表達了IgA抗體，并生成了免疫抑制信號分子IL-10。在奧沙利鉑治療后，B細胞還表達了表面分子PD-L1，當PD-L1與T細胞上表達的PD-1受體結合時可以讓T細胞喪失功能。

　　此外，奧沙利鉑還誘導腫瘤中表達TGF-β——這是吸引B細胞的必要條件。作者們證實B細胞中缺失TGF-β受體2的小鼠或不能分泌IgA的小鼠，在奧沙利鉑治療后瘤內B細胞上PD-L1表達減少，相比野生型小鼠這些小鼠能夠對治療產生更好的反應，顯示腫瘤更明顯的縮小。奧沙利鉑治療后在野生型小鼠中用一些阻斷抗體抑制PD-L1可以產生相似的效應。

　　兩篇論文的研究結果突顯了B細胞和其產物中腫瘤免疫中扮演了雙重角色。一方面，識別腫瘤抗原的IgG抗體可以觸動細胞免疫反應的關鍵第一步：Fcγ介導DCs攝取腫瘤抗原。另一方面，浸潤腫瘤并生成IgA的B細胞可以發揮局部免疫抑制作用。

　　盡管還有許多未知之處，以及有可能這些研究結果高度依賴于癌癥類型，這些新發現的B細胞作用為未來探索治療指出了有前景的新領域。隨著研究人員更多地了解體液免疫在癌癥中的作用，包括抗體如何識別腫瘤抗原，IgG和IgA抗體類型切換的調控，以及不同B細胞亞群的功能特征，將出現更多的機會來刺激免疫防御對抗惡性細胞。