多項研究發現miRNA與癌癥相愛相殺

　　本世紀初，科學家們第一次發現一種微小的非編碼RNAs：microRNAs與癌癥有關，當時來自耶魯大學的發育生物學家Frank Slack與他的同事發現let-7 米RNA基因突變會導致細胞分裂增加。其后在2002年，另外一組研究人員又在他們的實驗中發現慢性淋巴細胞性白血病樣品中常見的基因缺失位于兩個miRNA基因座：miR15 和 miR16上。

　　時隔十多年，這一研究領域發展的更多全面了，科學家們也驚訝的發現miRNA與癌癥發生發展之間的關聯并不簡單——它們相愛相殺，在一些腫瘤中，研究表明miRNA有時會過量表達，有時卻會缺失。

　　成熟的miRNA通過翻譯抑制或增強mRNA降解來調控基因表達。許多miRNA都位于不同類型癌癥中刪除或擴增的基因組區域，在大部分癌癥類型中都觀察到miRNA表達水平的整體下降。

　　來自芝加哥大學的研究人員發現某些microRNAs可以關閉特定基因，通過附加到它們的信使RNA，本質上沉默它們。其中有14個microRNA是由一個稱為14q32的小染色體區域編碼的。這一區域對于早期胚胎發育是很重要的。14q32上發現的基因突變已被證實與多種兒童疾病有關。

　　當研究人員研究這些microRNA所抑制的基因時，他們發現其中許多基因參與一些通路，這些通路可使癌細胞粘附到其他類型細胞、侵入組織和遷移到較遠的部位（轉移的標志）。

　　而另外一組研究人員則發現一種腫瘤抑制microRNA（miR-34a），能夠決定癌癥干細胞是進行自我更新還是開始分化。研究顯示，高水平miR-34a會減少Notch信號，促進細胞分化；而低水平miR-34a會增加Notch信號，使細胞保持干細胞狀態。

　　研究人員指出，miR-34a作為決定細胞命運的開關，進行全或無（all-or-nothing）式選擇，要么進行自我更新要么啟動細胞分化。與此相反的是，Numb蛋白對Notch水平的調控，是一種連續的梯度模式。研究顯示，與Numb蛋白相比，miR-34a對細胞命運的影響更強。

　　另一方面，科學家們也發現microRNA與癌癥的另外一種關聯，比如腸癌中的許多重要致癌基因都通過一種microRNA起作用。

　　研究人員檢測了485名腸癌患者體內的microRNA 135b水平。他們發現，這種分子在腫瘤中的水平至少是健康組織的四倍，而且microRNA 135b水平最高的患者活得最短。研究還顯示，在小鼠腸癌模型中阻斷microRNA 135b可以停止腫瘤生長。研究人員發現，約有半數的腫瘤大幅縮水，甚至無法通過成像技術觀察到。到目前為止，這種治療方案還沒有顯示出任何副作用。

　　還有來自貝斯以色列女執事醫療中心的研究人員就利用腫瘤微環境的獨特特性，讓類似于miRNA鏡像的反義分子進入到癌細胞中。這些研究結果提出了開發以miRNA為基礎的抗癌藥物以及靶向性藥物傳遞的一種新模式。

　　他們構建出了一種小鼠模型來研究一種叫做miR-155的miRNA分子。當miR-155過表達時，可導致形成一種難于治療的血癌類型——彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。不同于正常細胞是通過糖酵解和氧化磷酸化來生成能量，癌細胞在高速度的糖酵解之后生成了乳酸。這一獨特的特性導致了酸性的腫瘤微環境，這是關鍵所在。當研究人員將他們的反義分子彈頭附著到這一pHLIP肽上時，它不僅成功地讓自身插入到了腫瘤細胞中，還將反義分子拖到了細胞內。現在這一‘彈頭’可以調度部署，真正地抑制miRNA的功能，控制癌癥生長。

　　國內的學者也在這方面取得了不少重要的成果，近期來自復旦大學的研究人員發現miR-621可以通過抑制FBXO11讓乳腺癌對化療更敏感。研究指出，miR-621可以作為預測性的生物學指標，也是潛在的乳腺癌治療靶標。