Cell：設計蛋白質抵御艾滋病

　　10年前，一些研究人員著手研究一種有著根本上區別的疫苗研發策略：如何“哄騙”免疫系統制造一類罕見而強大的廣泛中和抗體（bNAb），其能消滅幾乎每一個艾滋病病毒的變種。如今，3個不同的小組已朝著這個目標邁出了至關重要的步伐。艾滋病病毒之所以能戰勝候選疫苗以及人體自身防線，是因為它變異得非常快，從而躲避免疫反應。

　　近日，在兩篇在線發表于《科學》和一篇發表于《細胞》雜志的文章中，研究人員描述了在激發免疫系統制造bNAb的兩種不同方法上取得的進展。盡管沒有一種方法將直接促成艾滋病疫苗的研制，但它們極大地提升了信心：使正確的病毒片段（免疫原）以正確的順序排列，能引導產生抗體的B細胞走上分泌這些全能型免疫系統分子的路徑。“我們真的開始看到，合理的疫苗設計能發揮作用。”位于美國加州圣地亞哥的斯克里普斯研究所免疫學家Dennis Burton表示。他也是在線發表于《科學》雜志的兩項研究的共同作者。

　　所有3項研究都試圖逆轉B細胞成熟的部分過程，因為該過程在罕見情況下會收獲能產生艾滋病病毒bNAb的細胞。在一篇發表于《科學》的文章中，由來自斯克里普斯研究所的David Nemazee和William Schief領導的團隊描述了如何利用特制的艾滋病病毒表面蛋白gp120片段推動成熟過程。兩年前，他們在《科學》雜志上首次描述了這一理念。最新研究表明，這種納米粒子確實能綁定到生殖系B細胞上，并使后者走上能夠分泌具有指示bNAb特征抗體的成熟細胞之路。

　　抗體是一種Y形蛋白，在Y的每個“手臂”上都擁有被稱為重鏈和輕鏈的部分。在從被感染者體內分離出的艾滋病病毒bNAb中，輕鏈的一個特定區域非常短。納米粒子的免疫原會導致擁有縮短了的輕鏈區域的抗體出現100多倍的增加。“這個消息令人振奮。”國立衛生研究院疫苗研發中心主任John Mascola表示，沒想到會出現這種結果。Schief表示，他的團隊目前想研發一種不同的免疫原，以期給予一劑強化注射后，能在重鏈引發像bNAb一樣的特征。

　　另外兩篇文章的成果顯示，另一種艾滋病病毒蛋白復合體或許能“誘騙”已經在制造bNAb的B細胞產生更多潛在版本的抗體。這種正在考慮的粒子是密布于艾滋病病毒表面的3種gp120蛋白的復合物。在其“天然的”形式下研究這種三聚物是一項巨大挑戰，因為它在沒有附著在病毒粒子上時便會分開。

　　 不過，來自紐約威爾康乃爾醫學院的John Moore已經知曉了如何使類似天然形式的三聚物保持穩定。現在，Moore、同樣來自威爾康乃爾醫學院的Rogier Sanders和一個龐大的合作者團隊將這些天然三聚物注射進兔子和猴子體內。正如他們在《科學》雜志上所報告的，由天然三聚物引發的抗體是有效的，而且至少在試管中消滅了艾滋病病毒的一個頑強分離物。不過，這項測試在其他實驗室制造的三聚物中失敗了。

　　下一步將研究首先注射一種不同的免疫原啟動B細胞成熟過程然后注射三聚物是否會產生適用廣泛且有效的抗體。發表于《細胞》雜志的文章顯示，此類組合拳是有可能的。紐約洛克菲勒大學Michel Nussenzweig實驗室培育出B細胞基因重組的小鼠，生成了表現出一些bNAb特征的抗體，而這和初始免疫原可能會做的事情類似。通過和Moore、Sanders、Schief合作，Nussenzweig發現，三聚物隨后刺激B細胞產生了仍然擁有更多bNAb特征的抗體。

　　Mascola表示，最終gp120納米粒子可能會充當最初的“引子”注射劑，督促正確的生殖系B細胞采取行動。隨后可能給予一劑天然三聚物的注射作為進一步的強化。“一種成功的疫苗研制方法將既需要正確的生殖系信號，又要在某個時刻給予一些種類的三聚物免疫原使抗體成熟。”Mascola說，它們形成了一個平臺的兩部分。

　　還有，仍然沒有人知道哪些免疫原能指引產生bNAb的B細胞完成這些艱難的步驟。“你不得不面對現實：并沒有研制艾滋病疫苗的捷徑。”Mascola說，“但我們應當重視所獲得的任何成功，并且更好地前行。”