高影響力癌癥研究可再現性項目引全球關注

　　2013年10月，Richard Young收到一封措辭有禮但語氣堅定的郵件。發件人是“調查癌癥生物學研究可再現性”研究小組的成員。Young是美國麻省理工學院一名生物學家，他之所以收到這封郵件，是因為2012年他曾在《細胞》雜志發表了一篇關于“一種叫作原癌基因的蛋白如何刺激腫瘤生長”的文章。這篇文章作為50篇影響力最高的論文之一，被一項名為“癌癥生物學”的可再現性研究項目選中進行復查。郵件稱，該復查小組可能在研究材料和實驗設計方面需要課題組的幫助和建議。該郵件還承諾，復查項目將“共享研究步驟”以確保“公正再現性研究”。

　　Young表示，歐洲一家實驗室已經發表過對其研究進行的再現性實驗結果。盡管如此，該項目代表回復稱，他們依然想要重復實驗，而且需要關于這項研究的更多流程方面的信息。經過數周郵件往來之后，Young 課題組的研究生和博士后給該項目小組提供了許多復雜的細節以解釋研究過程，但該項目組稱，他們不想重現這篇《細胞》文章中提到的30個左右的實驗，他們只想要一個關鍵數據中描述的4個實驗。而那些實驗的再現性研究并不是由在相同領域工作的學界實驗室操作，而是由一個不知名的協約研究機構操作。

　　今年1月，這個癌癥再現性研究項目公開了其進行可再現性實驗的標準。于是，Young開始等待進一步了解他的研究在該項目手中是否能站得住腳。Young表示，如果該項目的實驗結果與他的實驗結果相匹配，則沒什么好奇怪的——因為這篇文章的結果已經通過了可再現性研究。如果結果不匹配，那么問題可能是這個再現性實驗室缺失專業技能。無論如何，這項可再現性項目看起來都是在浪費時間，Young說。“我是可再現性研究的鼎力支持者，但是（他們的）機制并不是驗證可再現性的方法。”

　　令人不悅的驗證研究

　　Young的回應是受到癌癥可再現性項目復查的研究人員的典型反應。該項目是一項雄心勃勃的開放科學計劃，旨在檢驗《科學》《自然》《細胞》和其他頂級期刊發表的重要成果是否可以在獨立的實驗室中再現。該項目針對的幾乎所有科學家均表示，癌癥生物學和其他許多領域一樣，經常被證明不能再現，其中的原因包括諸如有問題的試劑、變化無常的生物系統等。

　　該項目表示，將在接下來幾個月公布研究結果。事實上，被調查的科學家幾乎沒人對這項特別的研究感到舒服，他們的反應包括從厭倦到擔心，再到憤怒。“這是一項令人尊重的、雄心勃勃的項目。我很喜歡它的理念。”坎布里奇市博大研究院癌癥遺傳學家Todd Golub說，他的一篇文章也在被驗證之列。但是，他也對“一個聘用并無較深專業技能科學家的獨立研究小組，卻要再現花費數十年的復雜、煩瑣的實驗感到擔心”。

　　Golub和其他人擔心，如果這項癌癥可再現性項目宣稱，被檢測的50篇文章中的許多研究結果都未能通過驗證，可能會有損個人名譽，從而損害公眾對于生物醫學研究的支持。“我真的希望，這些人明白他們肩負的責任有多大。”德國圖賓根大學癌癥生物學家Lars Zender說。

　　對于臨床前期基礎研究的可再現檢驗并不是新話題，但其關注點聚焦于癌癥生物學研究卻是從3年前開始。當時一篇發表于《自然》的研究稱，美國安進生物技術公司的53篇備受矚目的研究論文中，僅有6篇的研究結果可以再現。

　　安進方面爭論稱，未能再現的數據主要歸咎于藥物研究的高昂成本和臨床實驗的失敗。實際上，一年前，安進公司就因為不能確定一篇發表在《細胞》上的關鍵研究結果而被迫放棄了尋找一種靶向STK33癌癥蛋白的藥物研究項目。

　　讓很多人沮喪的是，上述評論的作者（一人是離開安進公司后成為一名咨詢師的Glenn Begley，另一人是休斯敦得克薩斯州立大學MD安德森癌癥中心的Lee Ellis）表示，由于和一些實驗室簽訂了保密協議，他們不能公開其可再現性研究數據，而且也不能公開相關論文的題目。但是，現在賓夕法尼亞州馬爾文市TetraLogic 制藥公司工作的Begley隨后在《自然》發表了一篇評論文章，說明了他發現的6個主要問題，包括缺乏適當的控制、錯誤的數據以及驗證試劑的失敗等。

　　不僅昂貴而且耗時

　　在安進事件發生的同時，癌癥生物學家Elizabeth Iorns啟動了“可再現性計劃”。該計劃旨在通過她建立的一個名為“科學交流”的1000個協約實驗室網絡系統，在收取一定費用后對生命科學實驗進行再現性驗證。但是Iorns必須要給檢驗學術研究成果拉取資金，這些驗證工作從癌癥生物學開始。這讓她和弗吉尼亞大學心理學家Brian Nosek建立的開放科學中心之間有了聯系，該中心旨在提高科學透明度。

　　Nosek的開放科學中心一開始通過招募科學界的志愿者對心理學研究成果進行再現，隨后雙方的合作使該中心有了一個新的方向。但是對于癌癥研究的可再現性來說，由于相關實驗涉及混亂的“濕”生物學，項目組織者決定給隸屬于科學交流系統的實驗室支付一定資金。

　　Iorns和同事隨后列出了在2010～2012年間引用量最大的50篇文章的名錄。其內容覆蓋從腫瘤新蛋白藥物目標到腸道微生物在癌癥中的角色等癌癥研究領域最熱門的話題。而勞拉和約翰·阿諾德基金會資助的130萬美元（平均每篇文章的驗證費用可達2.6萬美元）讓Iorns選出的每一篇文章都有足夠經費對關鍵實驗進行可再現性研究。結果已經表明，收集所需要的全球信息以重現一項實驗，甚至是算出要利用多少實驗動物，“比我們想象的更加復雜，而且耗時更長”。Iorns說。

　　讓此次可再現性實驗更具沖擊力的是，該團隊計劃通過和開放獲取期刊e-life合作，在驗證工作開始之前，對每一項實驗發表一份同行評議研究方案。“這可以讓原作者和外圍科學家提供關鍵的信息。”此次可再現項目負責人、非營利性開放科學中心工作人員Timothy Errington說，他知道這次審核在科學界引起了不安。到目前為止，該項目已經發表了11份協議。它希望可以于今年秋季在e-life上公布第一批實驗結果，并在2017年年底公布所有50篇文章的驗證結果。

　　在批評中前行

　　盡管Errington表示，很多實驗室對于參與此次實驗都是“興奮”和“喜悅”的，但實際采訪情況似乎并非如此。在50篇論文的主要學術負責人中，約有1/4受訪者表現出的態度甚至完全相反。其中很多人表示，這項研究已經對他們的實驗和工作時間造成了嚴重干擾，幾個月內要發30封甚至更多郵件。為了填寫協議細節以及從合作者那里了解信息，這些工作相當于一名研究生滿滿2周的工作量。Errington也承認，目前一些小組已經推諉或是停止和他們溝通，至少暫時如此。

　　對于很多科學家來說，最大的憂慮是進行這些可再現研究的實驗室的性質。他們認為，以為協約實驗室或大學核心設施能夠重現學術界研究人員的高度專業化團隊做出的結果并不現實。“一名研究生要花費數年才能完美地掌握一種新研究方案。”Young說。此外，現在加利福尼亞州舊金山南部Calico生命科學研究機構工作的Jeff Settleman離開學術界進入產業界工作已有5年，他也贊同Young的觀點。“給我和名廚茱莉亞·蔡爾德同樣的配方，你也不能指望我可以做出同樣美味的佳肴。”他說。他本人也有兩篇文章位于可再現性驗證的名單中。

　　而癌癥可再現性項目背后的科研人員忽略了這些批評聲音。Iorns表示，協約實驗室和核心設施人員都“高度訓練有素”，而且通常比原研究者身邊的技術人員“有更強的專業技能”。她還表示，項目組中的一些研究人員要花費更多時間和精力發送資料，是因為他們的研究論文中缺乏關鍵的信息。

　　此外，Settleman還建議，期刊和評審員應該要求設計更加嚴密的實驗，并且要求研究人員提供支撐關鍵研究結果的資料。很多期刊已在加強評審標準，比如要求研究方仔細審查一項申請的實驗設計。

　　Irons也認為確實需要類似的改革，但是對于這些高影響力論文的審核也要仔細，因為這些研究在塑造著新癌癥治療途徑的探索方法。她認為，科學界“不應該擔心名譽受損以及威脅到聯邦經費支持，而應該擔心這些文章的驗證結果”。