PNAS顛覆性觀點：癌癥是進化產物，而非突變而來

　　7月21日發表在《Proceedings of National Academy of Sciences》上的研究顛覆了累積突變導致腫瘤的觀點，支持細胞數量受進化壓力影響的觀點。該文章闡述了健康的組織生態系統促使健康細胞戰勝癌變細胞，當組織生態系統發生變化如老化、吸煙或者受其他壓力影響時，癌變細胞可迅速適應變化后的環境，并在自然選擇中一代又一代傳承。這種腫瘤形成的新思路對癌癥治療和藥物設計有深遠的影響。

　　DeGregori模型

　　本文作者，科羅拉多大學癌癥中心James DeGregori博士說，“我們過去一直致力于研靶向癌癥細胞突變體的藥物研究。但如果人體生態系統不僅可引發致癌突變，還允許癌癥細胞生長時，也許我們應該先考慮選擇健康的生活方式促進健康細胞的生長，從而抑制癌癥細胞的生長。”

　　DeGregori博士和CU癌癥中心的同事Andrii Rozhok博士提出除了突變激活，癌癥可能需要與年齡等相關的組織變化來獲取更有利的生存條件，從而在與健康細胞的競爭中獲勝。

　　這種模型有助于回答佩托悖論（Peto*s Paradox）長期存在的問題：如果癌癥是由突變的隨機激活引發，那么擁有更多細胞的大型動物在他們生活中患癌癥的風險應該更高。那為何具有不同大小和壽命的哺乳動物大多數在晚年患癌癥？藍鯨的細胞比老鼠多一百萬倍，且壽命比老鼠長50倍，但藍鯨的患癌風險并未比老鼠高。

　　癌癥是組織生態系統變化的產物

　　DeGregori模型歸為一句話就是：癌癥是組織生態系統變化的產物。DeGregori博士指出，老齡化、吸煙、遺傳因素差異或者其他因素的影響，改變了組織結構的生態系統，使新類型細胞代替健康細胞。

　　以如下兩個進化場景為例：在一個長滿草的草坪上，草坪在健康狀態下可有效抵御蒲公英。在恐龍時代，環境使巨型蜥蜴有生存優勢，直到流星撞擊改變環境后，才有利于新物種的進化并更好地適應環境。

　　讓我們從草坪開始：健康細胞優先選擇健康的人體生態系統，但當人體生態系統發生老化或吸煙等引起變化時，癌變細胞往往很快適應受損系統。在這種場景中，DeGregori博士建議探索如何發展健康的組織生態系統，就像在草坪上施肥，而不是除草。

　　那么當組織變化后會發生什么呢？以恐龍為例，6500年前，溫暖濕潤的環境適合恐龍生長，盡管此時還有一些早期的哺乳動物。但巨大的流星撞擊改變了星球的環境，也改變了生態系統的基本動力，正是這種生態系統的調整使最終主宰地球的生物發生改變。

　　DeGregori提出的模型是有研究支撐的，研究表明突變能引發癌癥但不一定能提高細胞的適應性。事實上，健康細胞太過喜歡健康組織環境以至于任何突變都能使它們感到不適應。

　　例如，在腫瘤的發展過程中發現一些癌變細胞能在缺氧的組織環境中生存，但這種適應性優勢僅在缺氧組織中，在健康的富氧組織中，癌變細胞的這種優勢幾乎為零。在健康組織中，癌變細胞與健康細胞相比沒有競爭優勢。在競爭中，癌細胞被打敗并死亡，或者癌細胞的數量被抑制保持在很小的數目水平。

　　對組織的選擇壓力是癌細胞生長的屏障

　　眾所周知新的物種由新的基因組成。當然，癌癥的發展需要突變和基因的改變，那么這些突變是如何導致癌癥的呢？這也許不是突變創造了“超級細胞”，致癌突變往往或總是存在人體中，但選擇壓力往往成為它們的障礙。直到生態系統和選擇壓力發生了變化，癌細胞才會比健康細胞有更高的生存機會，隨著時間的推移，最后癌細胞擊敗健康細胞。DeGregori博士指出干細胞模型的研究顯示癌癥對組織的選擇壓力比組成細胞的壓力更強大。

　　從進化角度重新制定抗癌計劃

　　DeGregori博士指出最后指出，攜帶“新基因”的癌癥是生態系統變化的產物，然而癌癥生物學家關注的是癌癥風險因素如何與老化或吸煙導致的突變有關，而不是專注于組織環境如何改變以及這種改變如何影響突變細胞的適應性。我們可以避免一些組織的惡化，比如選擇正確的生活方式如不吸煙等。但遺憾的是，我們避免不了衰老。關于癌癥對組織功能的選擇性的新理解或許可以提供一個更好更長的抗癌方式。