斯坦福免疫大牛發明強效PDL1蛋白拮抗劑

　　【新聞事件】：抗腫瘤免疫大腕，斯坦福大學的Irving Weissman教授課題組在正在舉行的CRI-CIMT-EATI-AACR國際腫瘤免疫大會上報道了一種靶向PD-L1免疫哨卡的工程蛋白。這種工程蛋白分子量雖然較小，只有普通抗體的十分之一，但和PD-L1的親和力卻是PD-1的5萬倍。臨床前實驗證明，這種PD-L1的蛋白拮抗劑不僅比傳統的抗PD-1/PD-L1抗體的抗腫瘤療效更好，而且和其它免疫療法聯合使用表現更好的的協同效應。這些初步臨床前結果雖然說明這類新型的PD-L1的蛋白拮抗劑具有抗PD-1/PD-L1抗體的基本屬性，但能取代抗PD-1/PD-L1抗體成為新一代的抗腫瘤免疫藥物嗎？

　　【藥源解析】：我們之前多次討論，抗腫瘤免疫療法是當下制藥工業最熱門的研究領域。不僅抗CTLA4抗體Yervoy、抗PD-1抗體Opdivo和Keytruda相繼上市，還創造了多個“傳奇”：比如默克Keytruda的“奇兵突起”超過施貴寶Opdivo，成為第一個登陸美國市場的PD-1抑制劑；FDA從接受申請到批準Opdivo的鱗狀非小細胞肺癌適應癥只用了短短4個工作日，創FDA審批記錄；Opdivo三次因和標準療法相比顯示生存期優勢其臨床試驗被提前終止等。PD-1抑制劑不僅在美國獲批治療晚期黑色素瘤、鱗癌非小細胞肺癌，在包括腎癌、膀胱癌、頭頸癌、和三陰性乳腺癌等其它多個實體瘤和幾個血癌適應癥中也觀察到療效。免疫哨卡抑制劑的市場總額預計高達350億美元。

　　雖然制藥工業已經開發了許多抗PD-1、PD-L1、和CTLA4等免疫哨卡的單克隆抗體，其中包括百濟神州的BGB-A317和江蘇恒瑞的SHR-1210，但這些抗體作為單藥使用的應答率還較低，平均只有15-20%。我們還不知道這些免疫哨卡抑制劑為什么應答率比較低，但這些單克隆抗體具有一些比如分子量很大（大約150kDa），很難滲透到大一點的固體腫瘤等天生缺陷。除此之外，這些抗PD-1、PD-L1抗體一方面抑制免疫哨卡，提高免疫系統識別并清除腫瘤的功能，但還有一些抗腫瘤免疫細胞依靠PD-1/PD-L1激活，PD-1或PD-L1抑制劑將損傷這些免疫細胞的活性，限制了這些抗PD-1/PD-L1抗體的治療潛力。

　　Weissman課題組通過一個稱為“定向進化”（directed revolution）的開發平臺設計了一種能靶向PD-L1，抑制PD-1/PD-L1信號傳導的一種工程蛋白。這種工程蛋白既保持了傳統PD-1/PD-L1抑制劑的生物功能，又不會消耗PD-1或PD-L1，導致以上所述的“誤傷反作用”。其中最好的工程蛋白對PD-L1的親和力比PD-1高5萬倍，而其分子量只有普通抗體的十分之一大小。而且這個工程蛋白因為分子量小，正如預期的那樣對腫瘤的浸潤能力要明顯優于抗體。比如研究人員通過熒光標記發現，這類蛋白能浸潤到固體腫瘤的內部，而抗PD-1抗體主要存留在離腫瘤血管較近的區域。另一個更重要的優勢是這些工程抗體不象抗PD-1、PD-L1抗體那樣降低淋巴結T細胞的數目，不會“誤傷” PD-1或PD-L1的其它免疫功能。

　　當然，這些靶向PD-L1的工程蛋白距上市并成為新一代的免疫療法還有很長的路要走，比如因為這些工程蛋白分子比較小，更容易從體內排出，半衰期比較短，不能象抗體藥物那樣每2周甚至每月一次給藥。這些工程蛋白也具有“免疫原性”，導致免疫系統對這些蛋白產生免疫反應。當然科學在迅速發展，今天在《自然》上發表的“仿生納米粒”或許就能解決其中的一些問題。