邊旭明：合理利用NIPT技術，造福我國出生缺陷防治

　　無創產前檢測（Noninvasive prenatal test， NIPT）胎兒染色體異常技術的出現，是產前檢測技術的一大突破。該技術僅需抽取3~5 mL的母體外周血，即可檢測胎兒是否存在染色體非整倍性異常。母體外周血中胎兒游離DNA含量相對較高，提取及分析過程簡單，易于發展為可應用于臨床的大樣本高通量的檢測方法。記者有幸采訪到了北京協和醫院邊旭明教授，就NIPT的優勢、受檢人群等方面做了詳細的講解。

　　記者：邊教授您好，非常感謝您能接受記者的采訪！ NIPT已成為行業內非常熱門的話題，請您講解下NIPT的優勢是什么，對于受檢人群，臨床醫生必須了解哪些？

　　邊教授：NIPT最大的優勢是作為一個篩查的手段，準確率高，可以避免一些不必要的介入性的操作和診斷，減少不必要的流產，同時減少孕婦及家屬的心理壓力。如果篩查出了高危的結果，進一步產前診斷的結果需要等一兩個月才能拿到。目前國內能夠完成細胞遺傳學診斷的能力與產前診斷的需求差距很大，也就是供需矛盾很突出。所以NIPT優點是緩解了供需矛盾。

　　對于受檢人群，臨床醫生必須了解的是誰是適用人群、誰是慎用人群和不適用人群，適用人群是指孕婦適用于該檢測方法，會受益；慎用人群是指孕婦有影響NIPT檢出結果的因素存在，或者孕婦有介入性產前診斷的指征但是拒絕介入性產前診斷，只能采取準確率較高的篩查方案作為補充，如有些高齡孕婦是有介入性產前診斷適應癥的（實際上目前的標準的也有一定問題，在新的標準出來以前我們還要按照執行），孕婦拒絕介入性產前診斷時，采用準確率較高的無創檢測也是一種選擇，若NIPT檢測出現問題，應重新考慮是否采用介入性產前診斷。

　　不適用人群是指孕婦有干擾檢測結果的因素存在。對于適用的人群，我們將NIPT作為二線篩查手段，一線仍是血清學篩查，經過了十幾年的普及推廣，我國初步建立了產前篩查和產前診斷體系，有些地區已形成很好的網絡和質控系統，最重要的是價格優勢，我們都知道我國醫保、生育保險、農村分娩政府買單的錢是有限的，一個檢查的費用不可能太多。但是對于高風險者，需進一步的檢測是必要的。為了克服血清學篩查假陽性率、假陰性率均偏高的問題，我們將臨界風險擴大至高危范疇，這樣，血清學篩查結果位于“中間地帶”的孕婦也建議做NIPT這種選擇一方面從衛生經濟學考慮，減低總體開支，同時又能夠提高篩查的檢出率，將臨界風險人群納入適用人群的范圍，孕婦會受益，對出生缺陷的防控也有積極意義。有介入性產前診斷禁忌的，如感染、胎盤位置不合適等，更需要準確率比較高的篩查方式。

　　關于慎用人群，鼓勵高齡孕婦做產前診斷是即定方針，但是，大量血清學篩查結果數據支持35-38歲這組高齡孕婦中，21三體發生率并不是特別高，所以這組孕婦如果經濟條件允許選擇NIPT是合理的，但是需要謹慎；另一個慎用的就是孕周特別小，大家都知道胎盤游離DNA在母體外周血中的含量是與孕周相關，孕齡太小游離DNA濃度不夠，不能準確地得到結果；另外一個問題就是孕婦體重過高，血漿內游離DNA含量偏低，容易得到假陰性的結果，所以要慎用；還有輔助生育的孕婦，輔助生育早期用了多種激素，干擾比較大，同時輔助生育雙胎比較多見，雙胎之一消失或雙胎，情況比較復雜，會影響結果；雙胎要作為單獨問題來說，如果是單卵雙胎也就是同卵雙胎，做一個的檢查也就夠了，但如果是異卵雙胎，如IVF一般是雙卵，那么它們與正常的兄弟姐妹是一樣的關系，這時如果一個胎兒正常，另一個胎兒是21三體，那么整體游離DNA含量上升，但正常的和不正常的都在母血中，不正常的肯定被稀釋，就會影響結果；如果有一個流產了，那個流產的胚胎會有殘留DNA干擾正常胎兒的檢測結果，所以不太適合做NIPT檢查；另外很少見的是母體有惡性腫瘤，腫瘤的凋亡釋放異常的DNA到母體血漿中，使NIPT出現假陽性，影響結果，也是不合適的。

　　完全不適合的：夫妻雙方有一方有明確的染色體異常，特別是結構異常，應該直接做產前診斷，因為NIPT不能發現結構異常；一年內接受異體輸血、器官移植 、免疫治療等，這些都是干擾結果的，可能導致外來DNA進入母體血漿；有基因病，微缺失微重復的孕婦，在基因、分子水平能檢測出的問題，在細胞水平不能很好的檢測，不屬于該檢測的適應癥。

　　記者：臨床研究結果顯示，NIPT對T21、T18和T13具有很高的檢測靈敏度和特異性。然而，也存在假陽性和假陰性案例，但發生概率極低（<0.1%）。請您對方面進一步詳細講解一下。

　　邊教授：作為精準的篩查手段，NIPT的靈敏度很高，但一定不是100%，它一定會有一些錯誤的可能，這個錯誤可以是因為技術本身的局限性。不能測出結構異常，不能檢出微缺失微重復，還有一些人為因素等。隨著NIPT應用越來越多，出現的錯誤也會增加，原因是多方面的，比如實驗室的質控，適應癥的掌握，NIPT測定的是DNA片段，嵌合體。微缺失微重復并不是它的適應癥，所以結果不正確。

　　記者：NIPT用于妊娠早期常見胎兒染色體非整倍體的檢測，高度可靠且準確，但由于研究揭示少數孕婦cffDNA含量過低的檢測問題尚待解決，因而臨床應用仍需謹慎。請您講解一下您對此的研究以及cffDNA過低為此帶來影響。

　　邊教授：最大的影響就是有問題不能發現。血漿內的游離胎盤DNA是來源胎盤滋養細胞，胎盤滋養細胞受孕后開始形成，胎盤在逐漸形成過程中產生的游離DNA量非常低，隨著孕周增加而增加，在孕四周時可以測出游離DNA在外周血血漿中，但是含量非常低，低到沒有辦法做定量。我們將檢測時間明確規定為12周-26+6周，最合適的時間是12周-22+6周，孕12周前孕婦血漿中DNA濃度不夠，22+6周之后檢測，發現問題引產可能太晚。這就是我們不能檢測游離DNA孕周的依據。

　　記者：近年來，隨著二代測序技術的發展，檢測成本降低，NIPT在全球迅速得以應用。在逐漸得到相關行業學者的高度重視和廣泛認可的同時，它也面臨著多項挑戰，例如：如何充分理解并合理規范應用NIPT、我國產前篩查和產前診斷體系中NIPT該如何正確定位等，想請邊教授談一談您對此的看法。

　　邊教授：NIPT在我國的應用是一個故事，它作為一項非常成功的新的檢測技術，介于篩查與診斷之間，通過商業運作被推到了臨床一線，因此在適應癥、結果的解讀等很多方面存在混亂。衛生部不得已在去年叫停整頓，叫停后，這么好的技術不能為民造福，大家看在眼里很難過也很急，所以在領導的支持下，開展試點，探索正確的臨床途徑，現在在試點的同時出臺了規范。我們按照規范來處理，大家都按照規矩辦事，將NIPT納入到一個正確的臨床應用范疇中，這項技術一定會在我國預防出生缺陷的工作中發揮它應有的作用。