中國仿制藥走向何方？對“華海”們核查受挫的反思

　　記得年初華北制藥先泰藥業歐盟檢查失敗在網絡上引起軒然大波，有的力挺聲援，懷疑是陰謀所致，有的失望痛責、恨鐵不成鋼。等到珠海聯邦歐盟檢查失敗、浙江海正FDA檢查失敗的消息傳來，論壇討論基本回歸了技術層面，GMP在不斷向前發展，當年的合規狀態不代表現在依然合規，審查的手段和力度在進步，然后數據完整性問題成為歐美檢查的熱點。雙十一期間國家局發布臨床試驗數據核查相關公告，“華海”們相繼受挫，我等了幾天，論壇上反而少有人提，好像就這樣過去了一樣，看來我們對壞消息的接受度已經越來越高了。

　　目前我國有藥企4800多家，積壓在CDE的注冊申請有兩萬多件，我們的藥品研發注冊審評各環節都存在問題，這些問題有復雜的歷史背景，這種現狀的形成企業、監管部門以及相關機制都有責任。國家局的229號公告將這個行業最真實、最嚴峻的情況暴露出來，中國最頂級的生產企業、最頂級的CRO企業、最頂級的臨床機構牽涉其中，這是中國版的“仿制藥丑聞”。

　　生產企業的研發工作主要集中在CMC階段，與1989年美國“仿制藥丑聞”暴露的問題一樣，這一階段的主要問題一是企業研究不充分不能做出與品牌藥質量一致的產品，相應的為了資料符合注冊審評要求，在后續分析時使用原研對比原研等方式模擬；二是為了獲得理想的穩定性試驗數據或趕進度，在短期內完成數年的試驗結果。三是為減少放大批次的成本，使用小試規模樣品當做中試批量樣品進行注冊，一如美國某企業在燒杯中制作出據稱為申報批量的無菌注射產品。像每年的執業藥師考試一樣，當作弊者普遍到一定程度，不作弊的人就吃虧了，這是劣幣驅逐良幣的后果。

　　盡管并不像恒瑞一樣廣為人知，本次公告的華海藥業實際上代表了國內仿制藥的最高水平，華海是中國第一個制劑通過FDA認證的企業，第一個有產品在美國市場占據主導地位的企業，連續5次零483通過FDA檢查，預計在2015年將向美國市場出口片劑20億片。為推進CTD格式施行，2013年CDE發布的恩替卡韋和卡培他濱兩個模板就來源于華海藥業。盡管本次核查集中在臨床數據，對于本次核查中生產企業的責任認定還需要等待國家局的后續通知，可以肯定的是，核查風暴開始于臨床但不會止于臨床。

　　CRO公司的研發工作分為兩段，一是進行前期CMC研究后轉賣給生產企業，二是承接生產企業的臨床試驗部分。CMC階段的問題與生產企業一樣甚至更為嚴峻，CRO公司通常規模較小、實力較弱，有的甚至懷著撈一把就走的想法，更容易采取鋌而走險的激進策略。而CRO公司對于占據絕對主導地位的臨床機構就更加缺乏約束力，作為生產企業與臨床機構之間的紐帶，作為敢把保證臨床試驗成功寫進合同的能人，CRO公司在“仿制藥丑聞”的參與程度要比生產企業更高。本次中槍的廣州博濟同樣代表了國內CRO企業的第一梯隊。在今年09月，包括廣州博濟在內的42家主流CRO企業聯合發出“全面加強合同研究組織(CRO)行業規范與自律”的倡議，廣州博濟董事長王廷春曾表示“對廣州博濟醫藥所做的臨床試驗項目數據的真實性并不擔心”，然而現實是殘酷的，作為本批核查涉及產品最多的CRO企業（涉及70個申請），一旦在國家局后續的延伸檢查中失敗，可能會導致崩塌式后果。

　　臨床機構的問題其實并不隱秘，有數據顯示在美國BE試驗的成功率平均為48%，在中國這一數據可能要翻倍，很難相信制劑技術大幅落后于歐美的中國企業聰明到這種程度。如果說生產企業和CRO公司的責任及處罰還有待國家局進一步通知，本次涉及的臨床試驗機構就已經是直接立案調查了。從229號公告列舉的檢查缺陷可見，臨床試驗資料數據的問題已經到了肆無忌憚、明目張膽的地步。根據2012年的數據，我國只有不到400家臨床試驗機構承接每年大量獲批的臨床試驗申請，僧多粥少，加之臨床試驗機構的直接管理部門又是藥監局的領導部門，使得臨床試驗機構成為“領導家的獨生子”，可想而知長期的監管不到位加上醫院的強勢地位能有什么結果。本次涉案的醫院包括在中國2014年度最佳醫院排行榜排名24的山大齊魯醫院和排名19位的華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院，已經是國內最頂尖的醫院，這一層級的臨床試驗機構淪陷引入的更嚴峻問題在于讓人懷疑還有沒有出淤泥而不染的醫院呢？在已經提交臨床數據自查資料的1000多個申請還敢不敢繼續申報？國際社會還能否接受在中國進行的國際多中心臨床試驗結果？

　　仿制藥丑聞將是2007年注冊風暴之后醫藥界的最大挫折，同時也是改革提高的最大契機，如何將核查風暴轉變為行業自律、監管深入透明的行動準則，清除劣幣驅逐良幣的壞氛圍，防止核查風暴成為一陣風的運動式治理，考驗著監管部門、生產企業及臨床機構的智慧。