雙孔通道家族(Two-pore channels ,TPCs)是一類陽離子通道,其結構含有類電壓門控鈣離子(Ca2+)通道的6次跨膜結構域。TPCs廣泛分布于動植物中,有著不同的重要生理功能。現在來自德克薩斯大學西南醫學中心的研究人員報告稱,他們分析了來自擬南芥的電壓門控雙孔通道TPC1的結構。研究結果發布在12月21日的《自然》(Nature)雜志上。
領導這一研究的是德克薩斯大學教授、霍華德休斯醫學研究所研究員姜有星(Youxing Jiang)。姜教授在離子通道的結構分析和功能研究方向上做出了非常杰出的貢獻,是2003 年諾貝爾化學獎成果“鉀離子通道轉運離子的分子基礎”的主要貢獻者之一,在該領域發表了多篇具有重要影響力文章。
TPCs是在動物和植物細胞器中廣泛表達的一類陽離子通道,被認為在進化上是同源四聚體電壓門控鉀/鈉離子通道和四域單亞基電壓門控鈉/鈣離子通道的中間體。TPCs結構包含12個跨膜片段,其中每6個跨膜片段(S1–S6)為一個結構域。
自從在大鼠腎臟中鑒別出第一個TPC通道以來,確定了3個動物TPC通道亞家族TPC1、TPC2和TPC3,前兩者廣泛表達于動物中,獲得了廣泛地研究。動物TPC1和TPC2定位在內體/溶酶體膜上,對于它們的生理功能仍然存在大量爭論。
一些研究表明,TPCs介導了煙酸腺嘌呤二核苷酸(NAADP)依賴性的Ca2+釋放,促進內溶酶體(endolysosome)釋放Ca2+。另一些研究則提出它們是被PI(3,5)P2而非NAADP激活的鈉離子選擇性通道。還有研究證實,哺乳動物TPCs可與mTOR復合物互作,以一種mTOR依賴性方式通過ATP抑制作用來感知細胞營養狀態。近期的一項研究證實TPC活性對于埃博拉病毒從內體/溶酶體膜釋放到宿主細胞中起至關重要的作用,由此使得TPCs成為了治療埃博拉感染的潛在靶點。
AtTPC1是從植物中克隆出來的第一個TPC通道,定位在液泡膜上,負責生成慢液泡(SV)電流。因此,AtTPC1也被稱作為SV通道。AtTPC1是一種非選擇性陽離子通道,能夠透過各種一價陽離子和Ca2+,有可能對調控細胞溶質離子濃度起重要作用。
在這篇Nature新文章中,研究人員稱獲得了擬南芥AtTPC1的晶體結構,分辨率達到3.3埃(
?),AtTPC1以同源二聚體形式發揮功能。證實了電壓及細胞溶質Ca2+是AtTPC1激活的必要條件。結合電生理分析,他們揭示出了植物TPC1電壓門控和鈣調節的分子機制。