新藥創制重大專項“十三五”儲備力量和主要看點

　　制藥行業最核心的競爭力來源于新藥創制水平，根據FDA的公開數據，2010～2015年美國批準了209個新藥品種(包括新分子實體藥物NMEs和新生物制品BLAs)，其中絕大部分品種來源于本國制藥企業。

　　與美國不同，長期以來中國制藥行業的重心在仿制藥上。中國一度被稱為仿制藥大國，仿制藥市場占據了國內醫藥市場的絕大部分份額。

　　不過近幾年，中國自上而下從政府、社會、科研機構到企業，都對新藥研發越來越關注和重視，一系列對新藥利好的政策陸續出臺。其中，2008年國家出臺的新藥創制重大專項影響尤為深遠，該專項是建國以來國家對新藥創制的最大力度支持，其中中央財政預計投入260億元，“十一五”的3年和“十二五”的前4年累計中央財政投入達130.5億元。

　　在新藥創制政策等的大力扶持下，中國自主新藥創新取得了巨大突破。近年來，中國創新藥獲批數量逐步提升，“十二五”5年累計獲批的原創新藥達19個。

　　隨著政策的實施，中國的創新藥研發能力也在提升。根據公開新聞報道，“十一五”期間國內共有16個品種獲得新藥證書，“十二五”期間共有85個品種獲得新藥證書。

　　不久前召開的“重大新藥創制科技重大專項召開總體組工作會議”提出，“十三五”重大專項的預期目標及考核指標是——研制30個新藥，8～10個為原創性新藥。從考核目標中可以看出，“十三五”將更為關注創新藥的價值。

　　七年成績單

　　23個自主研發一類新藥獲批取得新藥證書，其中19個品種已有生產批件，不少品種創新程度達到國際水平

　　回顧2008年至今，據筆者的統計，目前正式立項的新藥創制專項項目數量已達1525項，覆蓋了新藥包括臨床前、臨床研究、Ⅳ期研究、產業化研究等多個階段。此外，最新的2016年國家“重大新藥創制”科技專項課題復審答辯已經收官，共有122個課題參與了復審答辯，這其中又將培育出多個有市場前景的創新藥。

　　項目開展以來，受國家重大新藥創制政策支持，已有23個自主研發一類新藥獲批取得了新藥證書，其中19個品種已經取得生產批件，具備了生產資格。

　　在已上市的19個原創一類新藥中，不少品種的創新程度達到了國際水平，市場獲益也頗為豐厚。

　　譽為堪比“兩彈一星”的貝達的埃克替尼(凱美納)是中國第一個具有完全知識產權的小分子靶向抗腫瘤用藥，于2011年獲批上市。凱美納主要定位于非小細胞肺癌，與主要競品易瑞沙相比，其日治療費用更低，且臨床研究顯示凱美納安全性更佳，相關報道稱2015年凱美納銷售額有望達到7億元。

　　恒瑞的阿帕替尼是全球第一個獲批的針對晚期胃癌的小分子靶向藥物，已于2014年底前獲批，該藥針對VEGFR2。

　　百泰生物的尼妥珠單抗(泰欣生)是全球第一個人源化EGFR單抗藥物，可用于多種消化領域惡性腫瘤。與同類競品西妥昔單抗相比，泰欣生人源化程度更高，免疫原性等不良反應更少。

　　西達本胺是深圳微芯生物自主研發的獲全球ZL授權的HDAC類藥物，也是全球首個獲批的該類口服藥物，主要針對外周T細胞淋巴瘤。該品也是第一個僅完成Ⅱ期臨床就獲批的原創新藥。

　　除了以上4個腫瘤藥，具有不錯的市場前景或創新性的還包括：COX-2抑制劑艾瑞昔布，治療年齡相關性黃斑病變的康柏西普，首個國內自主研發上市的ARB藥物阿利沙坦酯，全球首個Sabin株脊髓灰質炎滅活疫苗，以及全球首個針對手足口病的腸道病毒71型滅活疫苗。

　　強大的后續儲備資源

　　266個品種正在開展臨床研究，50個品種申報生產；政策面審評積壓問題將大大緩解

　　“十二五”的新藥創制政策已經為中國的新藥研發儲備了巨大的資源。目前，已經納入新藥創制專項的品種有266個正在開展臨床研究，50個品種申報生產，此外還有數百個品種在申報臨床批件或進行臨床前研究工作。“十三五”的新藥創制政策計劃每年依然優選一批新藥創制品種，進一步擴大新藥創制政策支持范圍，目標是研制30個新藥，8～10個為原創性新藥。

　　審評積壓、審批時間過長是目前制約新藥創新的重要問題之一，“十三五”期間這些問題有望逐步得到解決。

　　針對藥品注冊積壓，2015年下半年起，CFDA連續下重拳：7月22日，發文要求自查臨床數據，直指目前較為嚴重的搶仿和3.1類藥物臨床數據造假；7月31日，發布“關于征求加快解決藥品注冊申請積壓問題的若干政策意見的公告”進一步要求臨床數據真實；8月28日和9月9日，連續發公告敦促盡快提交自查報告。

　　當大家還心存僥幸時，CFDA短時間內發布了多份通告，一些大型制藥企業、一線CRO公司和頂級醫院GCP機構的項目都被退審。事前不少業內人士還自信地認為核查風暴目標應該是一些中小規模或者有瑕疵的企業公司，目的是殺雞儆猴，但從目前的結果來看則是不僅殺雞同樣殺猴。

　　除了核查，新的化藥注冊申報分類改革意見稿也開始面向社會征求意見，該征求意見直面目前化藥“新藥非新藥”的問題。大量的“偽新藥”占據了審評資源，未來中國的新藥注冊將與國際接軌，中國批準的新藥也必須是國際新藥，而不是僅僅針對中國。

　　既然大量的藥品將成為仿制藥，那么對仿制藥的要求必將更為嚴格。前期被認為“雷聲大雨點小”的一致性評價也將逐步落地，10月30日、11月6日和11月18日出臺的人體生物等效性研究技術指導原則等3項措施政策都對一致性評價提出了更高的要求。

　　從2015年年初開始，CFDA的政策越來越密集，也越來越嚴格。政策趨緊在短期內無疑會給多數制藥企業帶來較大困難，但這也會把那些大量擠占審評資源的低水平搶仿藥或仿制藥剔除出去，審評積壓的問題將大大緩解，對于創新藥來說無疑是利好。

　　“十三五”看點

　　107個至少進入申報臨床階段的品種，14個已在申報生產的品種；研究靶點范圍、“偽創新藥”、替尼扎堆、創新中成藥評審制度

　　關于“十三五”新藥創制方向，有一個問題值得關注：“十三五”進一步聚焦了新藥創制方向。早期新藥創制政策主要提出解決重大疾病如惡性腫瘤，后期將抗腫瘤進一步聚焦為靶向抗癌藥物，最新的指南更圈出了研究靶點(如PI3K/AKT/mTOR、AKT、cMet、PD-1等)。明確范圍無疑將使國內制藥企業研發目標更準確、減少盲目投資風險，但從另一方面看，暫且不說這些靶點是否合適，由于新藥創制的核心是創新，這樣的限制無疑會束縛一部分科學家的手腳。因此筆者認為，是否應當在藥物研究早期就將創新進行限制，還有待商榷。

　　新藥創制政策實施以來，已有23個自主研發創新藥獲批，那么“十三五”哪些是有希望的品種呢？參考目前已獲批創新藥，從申報到獲批的平均時間為6～8年，也就是說，未來五年能獲批的藥物至少是目前已開始申報臨床者。

      排除非自主研發品種，目前已至少進入申報臨床階段的重大新藥創制一類新藥包括107個品種，其中有14個品種已經在申報生產，最有望于“十三五”期間獲得新藥證書。

　　從數量上看，在新藥創制等政策的激勵下，國內創新藥研發水平提升迅速，在研藥物儲備也非常豐富。不過，有3點筆者依然覺有需要指出：

　　第一，替尼扎堆非常嚴重，其中約一半的化藥創新藥屬于替尼類，產品良莠不齊，大部分扎堆到熱點領域，創新靶點品種數量少。

　　第二，一些創新藥聚焦的是已經落后或淘汰的研究方向或技術，這些品種即便創新性強，但市場未必接受。

　　第三，新藥創制的核心目標應該是自主創新，提升中國的新藥創新力，但其中仍有一些“偽創新藥”，雖然產品來源于國外、引進國外先進技術產品無可厚非，但一些品種其實是國外已經開發多年并未成功的品種，這些品種未必能在中國獲得成功。

　　此外，107個品種中，包括76個化藥，顯示化藥依然是最有可能取得新藥研究的突破；30個是生物藥品種，主要集中在腫瘤藥和疫苗；中藥品種僅有1個。屠呦呦教授的獲獎對中藥創新無疑有巨大鼓舞，但目前西藥化藥的評審思路對于中藥而言依然困難重重，中國的創新中成藥期待有符合其特點的審評制度。