上海生科院揭示YAP在LKB1缺失的肺腺癌惡性進展中的作用

　　2015年9月11日，國際學術期刊Cancer Research 在線發表了中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所季紅斌研究組的最新研究成果YAP Promotes Malignant Progression of Lkb1 -Deficient Lung Adenocarcinoma through Downstream Regulation of Survivin。該工作揭示Hippo通路效應分子YAP是調控LKB1缺失的肺腺癌惡性進展的重要分子并闡明其分子機理。

　　LKB1是肺癌中常見的突變抑癌基因之一，在大約30%的非小細胞肺癌中存在著LKB1基因的突變。已有研究表明，LKB1缺失的腫瘤中YAP高度激活，然而YAP是否介導了LKB1缺失所引起的腫瘤惡性進展目前還缺乏實驗證據。在研究員季紅斌指導下，博士生張雯婧等利用肺癌小鼠模型發現肺泡二型上皮細胞特異性過表達YAP產生肺組織增生；過表達YAP顯著促進KrasG12D小鼠肺腫瘤的發展進程；雙拷貝敲除Yap顯著抑制Lkb1L/L/KrasG12D小鼠肺腫瘤的發展進程，提示YAP在LKB1缺失的肺腺癌惡性進展中的功能。機制研究表明，YAP通過轉錄調控下游基因Survivin的表達進而促進肺腺癌的惡性進展。這部分工作為YAP介導LKB1缺失肺腺癌的惡性進展提供了實驗證據，闡明了YAP調控LKB1缺失肺腺癌惡性進展的具體分子機理，提示靶向YAP可能是治療LKB1缺失肺腺癌的策略。

　　季紅斌研究組長期以來致力于肺癌發病機理的研究。通過對肺癌臨床樣本、人肺癌細胞株模型以及肺癌動物模型的整合性研究，闡明肺癌發病過程中重要信號通路的功能及作用機理，鑒定肺癌早期診斷的生物學標記物及肺癌治療的分子靶點。近年來，該研究組在Hippo信號通路參與肺癌發生發展這一研究領域開展了系統性的工作，先后發現了肺癌中新抑癌基因VGLL4，闡明了VGLL4是調控Hippo通路下游效應器YAP-TEAD復合物的新分子；揭示了Hippo通路效應分子YAP是調控肺腺癌向肺鱗癌轉分化的重要分子并闡明其分子機理。

　　張雯婧、高益軍為該文的共同第一作者，該工作得到了上海生科院生化細胞所研究員張雷、浙江大學教授范衡宇、南京大學教授楊中州的大力支持和幫助，并得到了國家科技部、國家基金委、中國博士后面上資助、上海生科院博士后研究項目基金以及賽諾菲—中國科學院上海生命科學研究院優秀青年人才獎勵基金的項目經費資助。