“十三五”有望獲批的24個重大新藥創制品種

　　在目前正式立項的1525項新藥創制專項項目中，哪些是“十三五”有希望的品種呢?

　　鑒于目前已獲批創新藥從申報到獲批的平均時間為6～8年，筆者納入107個目前已至少進入申報臨床階段的重大新藥創制一類新藥(排除非自主研發品種)。

　　參考藥物研發方向和已公開相關信息，尤其是大量專業人士在醫藥學論壇的前沿分析，筆者又從107個品種中篩選出24個品種，認為這些品種若能獲批，將有望獲得不錯的市場機會。而由于信息的不足和筆者的專業性所限，這一分析未必準確。為了更直觀地展示產品的市場前景，筆者再次啟用“模板”進行評估，選擇了一些明星品種作為在研品種的參考“模板”。

　　“模板”僅具參考性，在研品種的未來市場表現與諸多因素相關，并非模板品種銷量更大者的市場容量就更大。筆者更青睞于那些有模板作參考、有望成為me-better的品種，這些品種相對較為成熟，成功的可能性更大。對于first-in-class，考慮到國內的藥理學、病理學等基礎科學還比較薄弱，開發難度相當大，但如果成功必將得到更高的認可。

　　抗腫瘤新藥：

　　中外研發差距不大

　　抗腫瘤藥物研發一直是腫瘤藥物治療的皇冠，因此重大新藥創制的重點和大多數藥企創新藥研發的方向都瞄準這個領域。

　　新藥創制政策培育的抗腫瘤1類原創新藥超過50個，其中絕大多數屬于替尼類。“替尼爆炸”導致大量酪氨酸激酶抑制劑創新藥排隊申報臨床，不少品種僅申報臨床時長就超過1年。

　　不過，對于替尼類也要區分看待。一些針對成熟靶點開發、進度比較靠前的品種值得關注；另外，一些新靶點創新藥也值得期待，但有些目前已經出現多個失敗產品的熱門新靶點(如c-met)的開發仍需謹慎。

　　研究熱門的抗體偶聯物和PD-1類藥物，國內同樣有多個已申報臨床的原創新藥，中國抗腫瘤原創藥的研發水平已經與國外差距不大。

　　法米替尼

　　模板：舒尼替尼

　　法米替尼是恒瑞研制的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，主要針對C-Kit、KDR和PDGFR，目前在中國開展針對多種實體瘤的臨床研究，其中針對鼻咽癌和結直腸癌的Ⅱ期臨床已成功完成。針對晚期結直腸癌的Ⅱ期臨床試驗結果顯示，相比安慰劑組，法米替尼組無進展生存期和疾病控制率都提升明顯。同時，法米替尼針對腎癌、乳腺癌、非小細胞肺癌和胃間質瘤的Ⅱ期臨床都在進行，適應癥有望逐步擴大。

　　[潛力點評] 作為多靶點酪氨酸激酶抑制劑，法米替尼和輝瑞舒尼替尼(索坦)的靶點和分子結構都非常相近。據輝瑞年報，舒尼替尼年銷售額達12億美元。法米替尼的適應癥可能多于舒尼替尼，作為自主研發的靶向抗腫瘤藥，在中國市場的表現值得期待。

　　艾維替尼、邁華替尼

　　模板：Osimertinib

　　易瑞沙和特洛凱是臨床常用的針對非小細胞肺癌的靶向藥物，針對的靶點為EGFR，但不少患者使用后出現耐藥，原因很可能是EGFR20外顯子中的T790M發生突變。

　　艾維替尼和邁華替尼分別是杭州艾森和華東醫藥自主研發的針對T790M突變的EGFR類激酶抑制劑。艾維替尼已分別在美國和中國開展Ⅱ期和Ⅰ期臨床，邁華替尼在中國處于Ⅰ期臨床階段。

　　[潛力點評] 阿斯利康的Osimertinib是首個針對T790M突變的EGFR類激酶抑制劑，獲得FDA突破性認定，并于2015年11月獲得FDA批準，業內認為其將達到30億美元年銷售額。

　　艾維替尼和邁華替尼的開發進度與Osimertinib差距不大，且在中國申報進度居前，故若能獲批將在EGFR藥物市場中占據較大份額。

　　氟馬替尼

　　模板：達沙替尼

　　伊馬替尼是經典的替尼類藥物，針對的靶點是Bcr-Abl，是費城染色體陽性異常的慢粒特效藥，但其耐藥問題卻影響患者的進一步治療。因此，開發減少耐藥發生率的第二代Bcr-Abl抑制劑是研發方向。

　　達沙替尼(施達賽)是第一個獲批的第二代Bcr-Abl抑制劑，于2006年獲批，年銷售額達16億美元。氟馬替尼同屬于新一代Bcr-Abl抑制劑，目前已完成臨床研究正在申報上市，有望成為全球第7個上市的Bcr-Abl抑制劑。

　　[潛力點評] 氟馬替尼是國內首個該類創新藥，將較國產伊馬替尼具有明顯優勢，值得期待。

　　不過，目前國內該領域在研藥物眾多，在伊馬替尼領導地位穩固的情況下，新的Bcr-Abl抑制劑主要針對伊馬替尼耐藥人群，市場規模有限，尚處早期研發階段的產品存在較大市場風險。

　　BGB-283

　　模板：達拉菲尼

　　百濟神州開發的BGB-283是針對BRAF靶點的酪氨酸激酶抑制劑。B-RAF V600E基因突變存在于黑色素瘤、非小細胞肺癌和結直腸癌等腫瘤患者中，約50%的黑色素瘤存在這種突變。

　　最早上市的B-RAF抑制劑是達拉菲尼，于2013年上市，該藥治療黑色素瘤的應答率超過50%。達拉菲尼還獲得治療B-RAF V600E基因突變肺癌的突破性認定，針對肺癌和結直腸癌的臨床研究分別進入Ⅲ期和Ⅱ期。

　　[潛力點評] 湯森路透預測達拉菲尼2020年年銷售額將達8億美元。百濟神州開發的BGB-283是為數不多的得到跨國巨頭認可的國產創新藥，2013年默克雪蘭諾花費2.33億美元取得了該藥的海外權益。目前BGB-283正在中國、澳大利亞和新西蘭進行臨床Ⅰ期研究。

　　卡呋色替

　　模板：Volasertib

　　急性髓細胞性白血病(AML)是成人成活率最低的一種白血病，占成人白血病患者的1/4，該疾病長期缺乏藥物治療方案。勃林格殷格翰的Volasertib是Polo樣激酶(PLK)抑制劑，該藥可以顯著提升AML患者生存期，已獲得FDA突破性認定，目前處Ⅲ期臨床。

　　[潛力點評] PLK抑制劑不是研發熱門，除Volasertib外，目前尚有數個產品正在Ⅰ期臨床階段，豪森的卡呋色替就是其中之一。卡呋色替有可能成為第二個獲批的該類藥物，值得期待。

　　BGB-290

　　模板：Olaparib

　　又是百濟神州的品種!BGB-290針對PARP-1，屬于多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1抑制劑，已被默克雪蘭諾以1.7億歐元取得海外市場權。其模板品種是阿斯利康的Olaparib，該藥同為PARP-1抑制劑，于2014年12月獲批，首先定位為卵巢癌用藥，研究發現其對BRCA2突變的前列腺癌也有卓越療效。

　　[潛力點評] 阿斯利康曾預測Olaparib有望達到20億美元銷售規模。與之相似的BGB-290目前已進入Ⅰ期臨床，是國內該類藥物研發最快的品種。

　　重組人源化抗HER2單抗-MMAE偶聯劑

　　模板：Kadcyla(Trastuzumab emtansine)

　　最新版重大新藥創制明確將抗體偶聯物列入重點支持項目。在大分子研發領域，中國的研發水平與國外相差不大，目前國內已有多個抗體偶聯物正在開展研究，其中煙臺榮昌的重組人源化抗HER2單抗-MMAE偶聯劑于2015年首個進入臨床研究，進度最快。抗體偶聯物兼具靶向藥物靶向性和細胞毒藥物的強大殺傷腫瘤作用，在國際上被公認為是治療癌癥最有前途的突破之一。Kadcyla是全球第一個獲批上市的抗體偶聯物，于2013年獲得FDA批準治療晚期乳腺癌。

　　[潛力點評] 業內樂觀預測Kadcyla年銷售額最高可達29億美元。重組人源化抗HER2單抗-MMAE偶聯劑與Kadcyla都采用曲妥珠單抗作為抗體，不過在細胞毒藥物選擇上有所不同。

　　康柏西普靜脈注射液

　　模板：阿柏西普

　　康柏西普(眼內)是國內創新藥的代表之一，用于AMD等新生血管眼病，該藥的靜脈注射劑有望用于各種實體瘤。康柏西普是VEGF和PlGF抑制劑類融合蛋白，靜脈注射液正在國內開展針對結直腸癌的Ⅰ期臨床。與康柏西普類似，Regeneron、賽諾菲和拜耳共同開發的阿柏西普也是針對VEGF和PlGF的融合蛋白。

　　[潛力點評] 阿柏西普的眼用制劑和靜脈注射劑均已獲批，其中靜脈注射劑由賽諾菲負責銷售，預計年銷售額將達8億美元。

　　C118p

　　模板：Fosbretabulin

　　從臨床治療角度看，以生物堿類為代表的細胞毒類藥物依然占據重要地位，其中使用最為廣泛的是以紫杉醇和多西他賽為代表的微管蛋白類用藥。C118p是南京圣和藥業研制的微管蛋白類一類新藥，已獲得臨床批件。

　　[潛力點評] C118p與OXiGENE公司的Fosbretabulin有相似機理。Fosbretabulin針對甲狀腺癌的研究已進行到Ⅲ期，同時也在進行針對非小細胞肺癌、卵巢癌和胃癌的Ⅱ期研究，業內預估該藥上市后有望成為重磅品種。

　　BGB-a317、SHR-1210

　　模板：Nivolumab、Pembroli-zumab

　　如果說抗腫瘤藥物是新藥研發的皇冠，那PD-1類藥物一定是皇冠上最耀眼的寶石。2013年《Science》將腫瘤免疫評為當年最大科學突破，2014年《Forbes》破例將兩個腫瘤免疫藥物Opdivo(Nivolumab)和Keytruda(Pembrolizumab)列為該年度最重要的創新藥，二者均為PD-1類藥物。以PD-1類藥物為代表的免疫檢查點抑制劑在多種腫瘤都表現出了卓越療效，因此新的創制指南明確把PD1、PD-L1、CTLA4三個免疫檢查點靶點列為重點發展方向。

　　[潛力點評] 在中國，不少企業也非常關注該領域，但目前僅百濟神州BGB-a317和恒瑞SHR-1210進入Ⅰ期臨床，后者的全球市場已經以7.95億美元的高價許可給美國Incyte公司。

　　糖尿病新藥：

　　還是扎堆DPP、GLP

　　糖尿病一直是緊隨抗腫瘤之后的第二大研發領域。國際上糖尿病研發主要針對3個方向：胰島素新制劑或新類似物、新的降糖藥，以及糖尿病并發癥用藥。在國內，研發聚焦于DPP-4抑制劑和GLP-1激動劑。

　　恒瑞的呋格列泛是新機制GPR40激動劑類降糖藥，該類藥物曾經的first-in-class藥物武田fasiglifamⅢ期失敗，呋格列泛有望成為first-in-class，但也預示著該藥的研發難度頗大。

　　瑞格列汀

　　模板：西格列汀

　　自默沙東的西格列汀(捷諾維)于2006年獲批后，DPP-4新藥又陸續上市了十余個，其中捷諾維年銷售額已超過40億美元。恒瑞的瑞格列汀是國內研發進度最快的DPP-4抑制劑，該藥已在申報生產，有望于明年獲批。

　　[潛力點評] 國內DPP-4抑制劑研發非常活躍，但已出現扎堆申報的風險，特別是目前還未進入臨床者更不樂觀。作為首個自主研發DPP-4抑制劑，瑞格列汀將具有較強競爭力。而尚在臨床早期的貝格列汀、依格列汀、復格列汀等則需加快進度。

　　聚乙二醇洛塞那肽

　　模板：Dulaglutide

　　豪森的聚乙二醇洛塞那肽為長效GLP-1激動劑，目前已進入Ⅲ期臨床。GLP-1激動劑與DPP-4抑制劑機理類似，但需要注射給藥。為了提高用藥依從性，減少注射頻次非常重要。

　　[潛力點評] Dulaglutide是禮來開發的長效GLP-1激動劑，于2014年獲批，只需每周給藥1次，業內預測該藥有望實現18億美元年銷售額。豪森的聚乙二醇洛塞那肽也可實現每周1次給藥。

　　恒格列凈

　　模板：坎格列凈

　　恒格列凈屬SGLT2抑制劑。該類藥物機理新穎，可抑制腎臟近端小管鈉葡萄糖轉運體2，防止原尿中葡萄糖重吸收，從而清除血液中過量的葡萄糖。此類藥降糖的同時不影響胰島素，不會出現低血糖。

　　[潛力點評] 目前全球獲批的SGLT2抑制劑共7個。強生和第一三共的坎格列凈為first-in-class品種，被認為將成為最暢銷的口服降糖藥，年銷售額將超過30億美元。恒瑞的恒格列凈已進入Ⅱ期臨床。

　　肝病新藥：

　　丙肝與乙肝兩個熱點

　　丙肝藥物Sovaldi(sofosbuvir)的橫空出世激活了稍顯平靜的肝病用藥市場，在研藥物中NS5A和NS5B聚合酶抑制劑成為研發熱點。同時，中國的乙肝藥物研發活躍，除了核苷類藥物外，新機理藥物賀普拉肽也值得關注，該藥針對鈉/膽汁酸協同轉運蛋白(SLC10A1)，屬于first-in-class。

　　福比他韋、依米他韋

　　模板：Daclatasvir

　　福比他韋、依米他韋均為NS5A聚合酶抑制劑，屬丙肝類藥物。同類藥物Daclatasvir獲得FDA突破性認定，于2014年獲批，其治療丙肝的效果與Sovaldi同樣強大，但機理稍有不同，業內預測其年銷售額將超過15億美元。

　　[潛力點評] 國內NS5A或NS5B在研藥物數量不多，其中東陽光的依米他韋已啟動臨床研究，常州寅盛的福比他韋也獲臨床批件。

　　美他卡韋

　　模板：恩替卡韋

　　中國是乙肝大國，因此乙肝藥物的開發備受關注，目前核苷類藥物是最主要的治療藥物，獲批藥物包括拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋和替諾福韋，其中恩替卡韋和替諾福韋療效最好、耐藥風險最小，恩替卡韋峰值銷售額達15億美元。美他卡韋與恩替卡韋同屬脫氧鳥苷類似物。

　　[潛力點評] 美他卡韋目前正在開展臨床研究，前期研究認為其具有不錯的療效和低耐藥性。

　　其他：

　　趕上全球前排步伐者

　　貝格司亭

　　模板：培非格司亭

　　化療中的粒細胞減少一直是影響患者治療的重要問題，非格司亭及其長效制劑培非格司亭是主要用藥。考慮到注射給藥且需長期使用，長效制劑擁有更好的依從性。貝格司亭同為長效GCSF。

　　[潛力點評] 安進的培非格司亭作為長效制劑，2015年全球銷售額預計將達50億美元。健能隆的貝格司亭已完成在中國、美國和歐洲的Ⅱ期臨床，結果顯示其療效與培非格司亭無差異，不良反應出現率更低。

　　維卡格雷

　　模板：氯吡格雷

　　氯吡格雷是經典的抗血小板用藥，全球年銷售額一度達到99億美元，位居暢銷藥物第2位。氯吡格雷之后，又有3個P2Y12抑制劑陸續獲批，包括替卡格雷、普拉格雷和坎格瑞洛。維卡格雷亦為P2Y12抑制劑。

　　[潛力點評] 江蘇威凱爾的維卡格雷開發進度僅次于已獲批的4個同類藥物，目前處于臨床Ⅰ期。臨床前研究認為該藥對CYP2C19弱代謝患者不會產生氯吡格雷出現的藥物抵抗。

　　羥哌吡酮

　　模板：維拉佐酮

　　羥哌吡酮是軍事科學院和華海制藥聯合開發的小分子抗抑郁藥，已進入臨床。臨床主流抗抑郁品種為5-HT再攝取抑制劑(SSRI)，起效較慢，長期使用的安全性并不理想，因此臨床期待更新的抗抑郁藥。

　　[潛力點評] 作為新分子實體抗抑郁藥，羥哌吡酮與目前主流抗抑郁藥不同，與Allergan的維拉佐酮都屬于5-HT1A受體激動劑/5-HT重攝取抑制劑。與SSRI類藥物相比，該類藥物抗焦慮起效更快、不良反應更少。

　　TK-001

　　模板：雷珠單抗

　　雷珠單抗是眼科最暢銷藥，可治療年齡相關性黃斑變性和糖尿病黃斑水腫等多種致盲眼病，2014年全球銷售額達43億美元。泰康生物研制的TK-001和雷珠單抗類似，均屬抗VEGF單抗，該藥已處Ⅰ期臨床。

　　[潛力點評] 雷珠單抗在國內上市僅數年年銷售額就超過4億元，TK-001同樣值得期待。

　　SHR-1314

　　模板：Secukinumab

　　曾為銀屑病主要治療手段的抗TNF-a藥效果不理想，2013年獲批的Secukinumab帶來更多希望。諾華Secukinumab是首個抗IL-17藥，Ⅲ期臨床顯示其治療銀屑病有效率大幅優于依那西普，業內認為其可達20億美元市場規模。同為抗IL-17藥物的SHR-1314目前已獲批臨床。

　　[潛力點評] 目前包括Secukinumab在內僅數個IL-17進入臨床，考慮到中國眾多的銀屑病患者，SHR-1314值得期待。

　　紐蘭格林

　　模板：無

　　紐蘭格林為first-in-class藥物，可增加心臟特異性肌球蛋白輕鏈激酶(cMLCK)的表達和肌球蛋白輕鏈磷酸化(MLC-2V)，防止心臟失代償，同時通過調節鈣ATP酶和蘭尼堿受體調控鈣離子循環，進而提高心臟的收縮和舒張功能。臨床研究顯示其對心衰有優越的療效，在澳大利亞和美國的Ⅱ期臨床都已順利完成，2012年在中國申報生產。

　　[潛力點評] 是否列入紐蘭格林，筆者一度猶豫，其后期國內外研究長期無進展披露。

　　作為完全創新藥，紐蘭格林并無同類藥物成功經驗可供參考，其獲批無疑具有更大的難度。但心衰藥物多年沒有新品上市，紐蘭格林依然備受期待。