中科院動物所：大鼠小鼠“碰出”新型干細胞

　　自然界中偶爾會出現不同物種之間的雜交，動物界包括斑馬（斑馬和馬）、皮弗洛牛（北美野牛和肉牛）以及眾所周知的騾子（驢和馬），而植物界的雜交水稻就是人們最耳熟能詳的例子。這種曖昧關系的重要作用并不在于制造后代，而在于利用雜交的優勢產生第三種和親代完全不同的品種。不過在自然狀態下，野生動物發生雜交行為有很多不利因素，即便不同物種之間的某些成員交配成功，但由于物種間的遺傳差異過大或攜帶了不同數目的染色體，其后代通常無法存活或不能生育。

　　能不能把自然界中的種間雜交現象放在實驗室里完成？甚至去完成自然界中不可能發生的遠親物種之間的雜交？

　　科學家們創造出各類遠親物種間的雜合細胞，如小鼠—大鼠、人—嚙齒類、人—牛等雜交細胞。但由于這些細胞都是由體細胞融合產生，因而都是四倍體并且基因組不穩定，往往出現大量的染色體丟失，而且幾乎沒有分化能力。此類培養皿中的“進化”似乎走入了死胡同。

　　沒錯，只是似乎，科學家們總會絞盡腦汁來進行突破。中國科學院動物研究所周琪院士就開辟了一條新的道路，創造出一種新型干細胞——異種雜合二倍體胚胎干細胞。這項成果是首例人工創建的、以穩定二倍體形式存在的異種雜合胚胎干細胞，它們包含大鼠和小鼠基因組各一套，并且異源基因組能以二倍體形式穩定存在。

　　要產生這樣的干細胞，首先需要建立不同物種的哺乳動物的單倍體胚胎干細胞。他們選取了大鼠和小鼠作為實驗對象。周琪研究團隊先后在大鼠和小鼠孤雄（雌）單倍體干細胞領域的研究中獲得了突破。孤雄單倍體干細胞是將精子注射到去除了細胞核的卵母細胞中，經過體外的發育和培養而成，而孤雌單倍體干細胞，則是將卵細胞注射到去除了細胞核的精細胞中獲得。這種用類似克隆的方式獲得的單倍體干細胞只具有正常細胞一半的染色體（我們稱之為單倍體）并能夠穩定傳代。與此同時，單倍體胚胎干細胞不僅能夠像普通干細胞一樣無限擴增、繁殖，還能夠替代精子或卵子作為生殖細胞繁育后代。

　　在上述研究基礎上，研究人員通過細胞融合技術將小鼠孤雄（雌）和大鼠孤雌（雄）單倍體干細胞融合，獲得了異種雜合二倍體胚胎干細胞。原本小鼠生殖細胞有20條染色體，而大鼠是21條染色體，精卵融合后無法發育。而異種雜合二倍體胚胎干細胞具有胚胎干細胞的三胚層分化能力，甚至能夠分化形成早期的生殖細胞，并且在培養和分化過程中保持異種二倍體基因組的穩定性。

　　“它能分化成各種各樣的雜合細胞群體，形成組織，下一步我們希望能獲得雜合細胞發育的器官。”參與該研究的李偉研究員表示。

　　雖然暫時還未形成器官，但這聽起來已經非常酷炫了。

　　這樣一種“不可思議”的細胞除了打破人們對常規異種雜合的認識外，還成為了科學研究的“利器”。通過基因表達分析后，異種雜合二倍體胚胎干細胞展現出獨特的基因表達模式以及獨特的生物學性狀，科學家們將雜合細胞比喻成翡翠玉佩，它同時具有大鼠和小鼠的基因組和生物學特性，對二者結合進行分析能夠有效地挖掘出物種間性狀差異的分子調控機制。

建立制備異種雜合二倍體胚胎干細胞的新方法

　　“異種雜合細胞融合了兩個物種的遺傳物質和性狀，可以讓我們去探索物種之間差異形狀的分子基礎。”李偉認為這是很獨特的工具——為進化生物學、發育生物學和遺傳學等研究提供新的模型和工具。

　　雜合細胞還出現了一個奇特的現象。它的X染色體失活也不采用哺乳動物常見的“隨機失活”模式，而是采用小鼠X染色體特異失活模式。

　　項目參與人李鑫博士說：“這是一個非常獨特的、從未報道過的現象。利用雜合細胞的這一特性，我們系統鑒定了小鼠X染色體失活逃逸基因，揭示了X染色體失活和失活逃逸的新方式和新機制。”

　　未來，這些具有胚胎干細胞特性的異種二倍體雜合干細胞把不同物種的特性放在實驗室的培養皿中，將幫助科學家們完成更多的生物學新發現。

　　天然存在的生殖隔離，到目前為止還是物種進化中牢不可破的規律，尤其是越高等的動物間壁壘越多。是否能夠突破這一隔離，甚至在更高等動物如靈長類上取得突破，我們拭目以待。