Cell解決數十年細胞生物學謎題

　　Scripps研究所（TSRI）的科學家們經過深入研究，闡明了細胞減壓閥的組成和工作機制。這項研究發表在一月二十八日的Cell雜志上，解決了一個由來已久的細胞生物學謎題。

　　早在幾十年前人們就發現細胞膜上存在某種離子通道，防止細胞攝入太多水而過度膨脹。這種減壓閥被命名為VRAC（體積調控的陰離子通道）。當細胞膨脹時VRAC就會開啟，允許氯離子和其他一些帶負電的分子流出。這時水分子也會跟著流出，最終減輕細胞的膨脹。后來，人們逐漸意識到VRAC對人體健康也很重要。有研究表明，VRAC與中風誘導的腦損傷、糖尿病、免疫缺陷甚至癌癥抗性有關。

　　研究顯示，VRAC是一個由五種蛋白亞基組成的復雜結構，亞基組合決定了VRAC的減壓性能。研究人員還發現，激活VRAC的并不是細胞本身的物理膨脹，而是水流入細胞導致的低離子濃度。

　　“了解VRAC怎樣組裝和工作是很重要的，它不僅肩負著細胞的基礎調控 ，還和一系列疾病有關，”TSRI的Ardem Patapoutian教授說。

　　2014年4月Patapoutian教授曾在Cell雜志上發表文章指出，蛋白LRRC8A (SWELL1)是VRAC不可或缺的一個基礎亞基。不過，VRAC明顯還具有其他蛋白亞基。在這項新研究中，Patapoutian及其同事對VRAC 的組裝和作用機制有了更全面的理解。他們發現，VRAC實際上是一個離子通道家族，每個通道大約包含五個蛋白亞基。LRRC8A是VRAC必不可少的亞基，但其他亞基的組合是可變的（LRRC8B、LRRC8C、LRRC8D和LRRC8E）。VRAC通道的亞基組成決定了它的工作屬性。

　　“我們推測，不同細胞類型需要不同的VRAC，以便適應自己的環境，”文章第一作者Zhaozhu Qiu博士說。“這些發現也說明，VRAC組成的微小變化會對它的功能產生深遠影響，很可能因此引發疾病，”Patapoutian說。

　　VRAC究竟如何感知細胞膨脹呢？這個問題一直讓科學家們頭疼不已。因為很難想象細胞怎樣直接測定自己體積的增加。這項研究表明，當細胞內溶解離子的濃度低于正常水平時VRAC就會激活。“水涌入細胞并導致細胞膨脹的時候，局部離子強度降低是不可避免的，”Syeda說。

　　離子通道是細胞上非常關鍵的門戶，影響著許多重要的生命過程，與多種人類疾病有關。正因如此，離子通道一直是科學研究和藥物研發的熱點。2014年12月，清華大學和MRC分子生物學實驗室的研究團隊在Nature雜志上發表文章，通過單顆粒低溫電鏡技術揭示了鈣離子通道RyR1與其調節子FKBP12結合時的高分辨率分子結構。Ryanodine受體（RyR）是已知最大的離子通道，在肌肉的興奮-收縮偶聯中起到了關鍵性的作用。哺乳動物共有三種RyR（RyR1、RyR2和RyR3），RyR1和RyR2主要在骨骼肌和心肌表達，而RyR3是在大腦中發現的。

　　2015年9月，Cell雜志發表的一項研究闡明了一種機械感知離子通道的作用機制。雖然此前人們已經鑒定了不少機械感知離子通道，但還不清楚機械力轉換為信號的具體機制。

　　研究人員發現，果蠅NompC離子通道利用了自己的N端尾巴，將其作為細胞膜和細胞骨架（微管）之間的系繩，由此感知機械刺激。這篇文章的通訊作者是著名華裔科學家伉儷詹裕農和葉公杼。1996年詹裕農和葉公杼同時當選為美國科學院院士，離子通道是他們的一個主要研究方向。從他們實驗室中走出了多位華人科學家，其中包括獲得Science雜志“青年科學家獎”的時松海，哥倫比亞大學楊建，麻省理工學院的沈華智和北京大學饒毅等等。

　　2015年12月，清華大學顏寧教授領導的研究團隊分離出了來自兔骨骼肌的Cav通道（Cav1.1），并通過單顆粒冷凍電鏡技術確定了它的結構，分辨率達到4.2?。這項研究可以幫助人們進一步認識Cav通道的功能和相關疾病的機制。2007年，身為普林斯頓大學博士的顏寧受聘于清華大學醫學院，成為清華最年輕的教授、博士生導師。在回國的幾年間，顏寧教授研究組在Science、Nature、Cell等雜志上發表多篇重要的論文，并榮獲了中國青年女科學家獎、HHMI國際青年科學家獎等獎勵。