腫瘤聯合療法火熱，大批組合藥物正在趕來

　　已獲批的聯合療法

　　在2012年6月，FDA批準了治療乳腺癌的組合療法，帕妥珠單抗和曲妥珠單抗(兩者均由羅氏開發)的組合藥物。作為首個用于治療腫瘤的組合藥物，其可以作用兩個靶點，在治療HER2陽性轉移性乳腺癌治療中，相比曲妥珠單抗和多西他賽的聯合療法，其可將患者生存期平均延長15.7個月。

　　2014年1月，FDA加快批準了治療不能切除的或轉移性黑色素瘤的聯合療法，包括達拉非尼和曲美替尼，前者屬于BRAF抑制劑，后者屬于MAPK / ERK激酶抑制劑。達拉非尼和曲美替尼都是GSK開發的，在2015年被諾華收購。與BRAF抑制劑單藥治療相比，例如達拉非尼、維羅非尼，該聯合療法治療能夠降低患者發生皮膚鱗狀細胞癌和角化病的概率，同時對維羅非尼的市場也形成了沖擊。在2015年11月，MEK抑制劑克吡替尼與威羅菲尼聯合療法獲得FDA批準，用于治療黑色素瘤。這可以保護威羅菲尼在治療BRAFV600E突變的黑色素瘤方面的市場份額，與克吡替尼一起共享市場。

　　2015年10月，FDA加快批準了首個免疫哨卡抑制劑的聯合療法，包括PD1抑制劑Opdivo(nivolumab)和CTLA4抑制劑ipilimumab (Yervoy)，兩者均由百時美施貴寶開發，用于治療不能切除的或轉移性黑色素瘤。獲批的依據是CheckMate-069 II期臨床試驗結果，試驗顯示該聯合療法應答率高達61%，其中有22%的全應答，而ipilimumab (Yervoy)單藥治療只有11%的應答率，全應答比率為零。該組合藥物III期患者臨床總生存期數據，到目前為止還沒有公布，但是在無進展生存期（PFS）方面，顯著優于單用ipilimumab (Yervoy)，前者PFS是11.5個月，而后者只有2.9個月。

　　對于多發性骨髓瘤（MM）而言，用蛋白酶體抑制劑硼替佐米或免疫調節劑來那度胺，聯合激素、烷化劑治療的理念已經根深蒂固了。然而，硼替佐米、來那度胺與其他把靶向藥物治療MM的組合藥物最近也陸續獲批。其中包括組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑帕比司他在2015年獲批與硼替佐米聯合治療MM，同時蛋白酶抑制劑 卡非佐米 與來那度胺的聯合療法也獲得FDA及EMA的批準。此外，去年11月，FDA批準了新一代的口服蛋白酶抑制劑ixazomib與埃羅妥珠單抗聯合來那度胺，治療多發性骨髓瘤。

　　晚期臨床試驗中的藥物組合

　　很多臨床中的聯合療法，都包括免疫哨卡抑制劑，例如ipilimumab、nivolumab、pembrolizumab。Nivolumab和ipilimumab的聯合治療非小細胞肺癌、小細胞肺癌以及頭頸鱗狀細胞癌，目前正處于III期臨床試驗。

　　此外，還有6個PD1聯合其他藥物的（有4個用于治療非小細胞肺癌，2個治療頭頸部鱗狀細胞癌，1個治療前列腺癌）組合藥物，正處于III期臨床試驗中。其中包括PDL1與CTLA4組合藥物，由阿斯利康開發。I期臨床試驗中，阿斯利康的durvalumab在單獨治療非小細胞肺癌和頭頸鱗狀細胞癌顯示有效，然而，到目前為止，沒有數據顯示tremelimumab及聯合療法對頭頸鱗狀細胞癌有效，同時單藥或聯合療法對膀胱癌的效果也不明顯。Durvalumab目前還在與阿斯利康的osimertinib進行聯合治療試驗。

　　靶向治療藥物EGFR T790M目前在治療突變陽性的轉移性非小細胞肺癌的臨床試驗中；然而，III期和Ib期臨床試驗也處于暫停狀態，因為聯合治療對患者而言，患肺間質疾病的風險較高。

　　羅氏PDL1單抗與抗血管生成劑貝伐單抗的聯合治療腎細胞癌的試驗，目前正在做對照試驗，參比對象是輝瑞的舒尼替尼，一旦該組合藥物獲批，將會沖擊舒尼替尼的一線治療地位，同時也會重振貝伐單抗的市場地位。

　　首個溶瘤病毒聯合治療的疫苗，是安進公司的癌癥疫苗Imlygic，該疫苗于2015年10月獲得FDA批準，用于治療不能手術治療的病變黑色素瘤。與GM-CSF相比，其應答率高達16.3%，而后者只有2.1%。但是在總生存期方面，沒有數據顯示有改善，因此限制了其使用范圍。這一創新的聯合療法可能顯示出不錯的效果。

　　還有一些其他的靶向治療藥物正處于晚期臨床。值得注意的有BRAF–MEK抑制劑組合用于治療黑色素瘤，此外，還有基于激素的聯合療法用于治療前列腺癌，目前也正處于臨床研究中。

　　表1-部分晚期臨床試驗中的抗腫瘤聯合療法

　　（來源：《自然》雜志，下同）

　　市場機會

　　主要的腫瘤市場規模預計在2024年將會至少翻倍，隨著腫瘤患病率的增加以及腫瘤藥物的開發加快，腫瘤藥物銷售不斷增長。值得注意的是，盡管非霍奇金淋巴瘤和多發性骨髓瘤的發病率差距很大，非霍奇金淋巴瘤、多發性骨髓瘤以及乳腺癌的用藥市場規模比較接近。兩者之間的市場規模相近，折射了部分多發性骨髓瘤用藥開發的成功，例如來那度胺、硼替佐米等。

　　聚焦單藥開發大大提高了藥物開發商的效率，但是組合藥物的治療效果能夠彌補部分單藥治療的缺陷，這也為單藥的生命延展做出重要的貢獻。無論是臨床上還是商業上，都是成功的延續。藥物組合是一個強大的工具，一方面可以凸顯與競爭對手的差距，另一方面可以確保在擁擠的腫瘤藥物市場立足，同時還可以搶救那些失去市場活力的腫瘤藥物。

　　為了在全球尋找創新性的藥物組合，藥物開發商也在進行多樣化的戰略開發并尋找更多合作伙伴。隨著開發新藥的成本逐漸增加，以及醫保支付和ZL懸崖雙重挑戰，制藥公司需要尋找更多拯救公司藥物的策略。而隨著生物仿制藥時代的來臨，組合藥物必將大放光彩。

　　主要癌癥2024年發病率及用藥市場規模（億美元）

　　注：市場規模根據美國、法國、意大利、英國、德國、西班牙、日本等7個國家市場測算。