CancerCell：抗艾滋藥物如何暴露皮膚癌弱點？

　　早在2002年，科學家們已經發現原癌基因BRAF突變是導致皮膚癌的遺傳因素之一。超過一半的黑色素瘤患者與BRAF突變相關聯。BRAF主要以BRAFV600E 形式突變，通過持續激活下游MEK-ERK 信號通路，促進腫瘤細胞的無限增殖和轉移。因而，BRAF突變成為抗黑色素瘤藥物有效作用靶標之一，例如2011年獲批上市的首個BRAF抑制劑vemurafenib。

　　BRAF抑制劑的出現為皮膚癌患者看到了新希望，它能夠有效控制病情發展、延長患者生命。但是這種控制只是暫時減緩，BRAF抑制劑使用1年左右的時間后，會出現明顯的耐藥性問題，從而導致治療效果大打折扣。

　　所以，挖掘耐藥機制、預防或者減緩抗藥性，是科學家一直在努力解決的關鍵性問題。但是皮膚癌的基因水平高度不穩定，癌變細胞耐藥性機制并不僅僅是鑒定1或2個基因就能夠解決的事情。

　　瓦解癌變細胞的“急救包”，減緩其抗藥性

　　近期，曼徹斯特大學Claudia Wellbrock教授帶領的研究團隊試圖了解耐藥性發展過程中細胞的變化，找到解決方法。相關研究成果于3月14日發表在《Cancer Cell》期刊。

　　研究團隊選取了11位服用BRAF抑制劑的黑色素瘤患者作為研究對象。發現接受兩周藥物治療后，腫瘤細胞中的MITF表達量明顯上調。MITF是一種轉錄因子，調控下游基因的表達，促進細胞在惡劣環境中持續生長、分裂。

　　研究人員將MITF因子比喻為一個應急“救援設備”，為腫瘤細胞對抗藥物提供支撐。更有意思的是，該轉錄因子的高表達不受突變基因調控，而是僅僅響應抗癌藥物的結果。所以，他們認為這一過程可以被人為修改。

　　為了驗證可行性，研究團隊選了已經獲批的640中藥物，對其一一進行測試。結果發現，抗艾滋藥物奈非那韋（nelfinavir）能夠特異性扭轉MITF效應。

　　當給實驗室培育的皮膚腫瘤細胞使用奈非那韋和BRAF抑制藥物后，這些癌變細胞出現死亡。結果顯示，病變細胞對組合藥物更為敏感。以患癌老鼠尾為模型發信啊，組合藥物能夠一直抑制老鼠的病情發展。

　　團隊還發現，奈非那韋能夠逆轉已經出現抗性細胞，恢復它們對藥物的敏感性。意味著，MIF急救包雖然是癌變細胞對抗藥物的策略，但是同時也是一個可以瓦解的弱點。

　　抗艾滋藥物的新角色？

　　當醫生觀察到接受抗艾滋藥物治療的患者患上卡波西肉瘤以及非霍奇金淋巴瘤的概率大大降低時，他們推測奈非那韋可能具備抗癌功能。數據顯示，奈非那韋從兩種途徑上抵抗癌癥：殺傷癌變細胞、抑制抗藥性有關聯的轉錄因子的表達。 圍繞奈非那韋抗癌性的早期臨床試驗目前正在美國進行，但是迄今為止的結果卻不理想。

　　研究人員強調，目前的研究成果只是建立在小樣本的結果之上。接下來，他們計劃開展更大樣本量的研究，以確保找到皮膚癌治療的高效方案。