科學家投入阿爾茨海默氏癥可轉移性研究

　　淀粉樣纖維由與阿爾茨海默氏癥相關的反常折疊蛋白形成。

　　John Collinge研究神經學的年頭已有25年，他見過成千上萬的人腦。但2015年1月，他在顯微鏡下看到的情況卻與以往均不相同。

　　他和團隊里的其他病理學家對4具尸體的大腦進行了剖檢，這些患者都曾注射過尸源性生長激素。尸檢結果表明，當時一些準備工作中感染了一種錯誤折疊蛋白，即朊病毒蛋白（或感染性蛋白），該病毒能夠導致一種罕見且致命的克雅二氏病（CJD），導致4人均在四五十歲時死亡。

　　不過，對于Collinge來說，這些大腦的異常之處并非是朊病毒疾病帶來的損傷，而是以另一種方式造成的瘢痕。“很清楚，那里有一種預料之外的東西。”他說。那些大腦中存在阿爾茨海默氏癥患者大腦內標志性的白色斑塊。換言之，他們看到那些年輕患者感染了一種老年病。

　　對于Collinge來說，這產生了一個令人擔憂的結論：這種疾病可能在注射生長激素過程中隨著朊病毒發生了轉移，這是關于阿爾茨海默氏癥能夠從一個人體內轉移到另一個人體內的首個證據。如果這是真的，將會產生深遠影響：即阿爾茨海默氏癥β-淀粉樣蛋白的“種子”可能在輸血、器官移植以及其他常見的醫療過程中從一名患者轉入另一名患者體內。

　　Collinge認為自己有責任迅速讓公眾了解這一消息，他也這樣做了。他于2015年9月發表在《自然》的研究成果，迅速占據了全球各媒體頭條。但是Collinge對自己的用詞非常謹慎。“我們的研究并不意味著阿爾茨海默氏癥的確會傳染。”他強調，“但它提出了這樣的問題，即一些醫療過程可能會不可逆地轉移β-淀粉樣蛋白的種子。”

　　從那時起，科學界的相關研究與討論隨之而來。那么，β-淀粉樣蛋白的種子真的會被轉移嗎？若如此，它們是無害的還是會導致疾病？其他存在錯誤折疊蛋白的疾病種子是否會以同樣的方式進行轉移？

　　過去十年來，“流氓蛋白”——與阿爾茨海默氏癥、帕金森氏癥以及亨廷頓氏癥等神經退行性疾病相關的淀粉樣蛋白的統稱——可能擁有與朊病毒類似的可轉移性特征的證據日益增多。Collinge的證據也強化了這一觀點。

　　危險折疊

　　數十年前，幾乎沒有人相信，沒有基因物質或任何其他自我復制特點的蛋白會導致感染性疾病。但這一觀點在1982年發生了轉變，當時Stanley Prusiner（現在美國加州大學舊金山分校工作）發現了致病朊病毒的證據。Prusiner表明，朊病毒蛋白（PRP）以一種正常的細胞形式存在，并且以一種錯誤折疊的感染形式存在。這種錯誤折疊導致正常的蛋白同樣發生折疊錯誤，產生一種串聯機制，可破壞并殺死健康細胞。它會導致動物大腦變成海綿狀的混亂體，如讓羊患上癢病，或是造成牛綿狀腦病（即“瘋牛病”），還會讓人患上朊病毒疾病，如CJD。

　　Prusiner和其他人研究了朊病毒的傳播方式。他們表示，將感染朊病毒的大腦提取物注入健康動物大腦會埋下疾病的種子。朊病毒非常具有攻擊性，在一些時候，如果食用感染動物的大腦足以致病。例如，現在英國很多變異性的CJD（vCJD）患者，據認為是上世紀90年代在食用瘋牛病牛肉后引發的。

　　此后，科學家逐漸分辨出了多種與神經退行性疾病相關的蛋白，如與阿爾茨海默氏癥相關的β-淀粉樣蛋白、牛磺酸，與帕金森氏癥相關的α-突觸核蛋白等，都是發生致命性錯誤折疊的蛋白。結構生物學家把這類錯誤折疊蛋白統稱為淀粉樣蛋白。

　　十年前，這一問題激發德國蒂賓根大學神經學家Mathias Jucker進行實驗，他們向小鼠大腦注射含有錯誤折疊的β-淀粉樣蛋白后，觀察是否會在其大腦內種下反常的疾病種子。他發現的確會這樣，而且向肌肉內注入淀粉樣蛋白后也會如此。“我們覺得沒有理由不相信，如果淀粉樣蛋白的種子進入人腦之后，它們不會以同樣的方式導致淀粉樣蛋白病變。”Jucker說。

　　此次，CJD大腦研究就提供了一個洞察該蛋白傳播的機會。在1958~1985年間，全球約有3萬人注射了源自尸體腦下垂體的生長激素，以此治療生長問題。其中一些準備工作感染了可導致CJD的朊病毒。和所有朊病毒一樣，CJD有著很長的潛伏期，一旦該病毒開始發病就會迅速在大腦內蔓延，破壞其通路上的所有組織，尤其是會導致40歲后期以及年齡更長的人死亡。根據2012年的資料，全世界已有6226人因注射被朊病毒感染的生長荷爾蒙而死于CJD。

　　“種子”疑云

　　Collinge一看到大腦樣本，就知道他可能會被卷入爭論的暴風雨之中。為了警示人們潛在的公共健康風險，同時又不至于引起恐慌，他在媒體發布會上的措辭非常謹慎，并且為過去曾接受過生長激素治療的患者設置了熱線。結果，該研究并未引發恐慌，只有一兩篇過度緊張的頭條報道，大多數新聞報道的觀點都很適度。而且只有約10人撥打了熱線。

　　然而，對于科學家來說，這篇論文卻成了一個危險信號。“文章一發表后，我們就意識到其背后的健康隱患，開始收集患者的腦部切片和石蠟包埋標本。”俄亥俄州凱斯西儲大學國家朊病毒病理監測中心Jiri Safar說。然而，這些案例研究也表明，β-淀粉樣蛋白的種子在治療過程中發生了轉移。但是他們并不能完全排除治療本身或是患者最初的醫療狀況，導致淀粉樣蛋白病變的可能性。

　　而且還有另外一個問題：沒有人確切知道淀粉樣蛋白種子的大小和形狀是什么。Jucker正在用與CJD無關的人腦組織樣本尋找異常點。德國波恩的一個團隊收集了患有癲癇癥的700余名患者大腦的冷凍樣本。“這是目前可獲得的最新下年的人腦組織樣本來源。”Jucker說，他計劃在顯微鏡下仔細研究這些樣本，尋找任何類似β-淀粉樣蛋白的微小凸起或是種子。

　　如果淀粉樣蛋白可轉移的假設被證實，其含義將極為深遠。淀粉樣蛋白會像膠水那樣附著到金屬手術器材上，常規消毒殺菌不能清除掉它們，因此淀粉樣蛋白的種子可能在手術過程中發生轉移。但這些種子在導致發病之前，可能會潛伏在體內數年甚至是數十年，并可能產生其他導致阿爾茨海默氏癥的病變。如果腦血管中存在淀粉樣蛋白，可能會帶來其他危險，因為它們會增加血管壁破裂以及輕度中風的風險。

　　但是如果常規的醫療程序確實能夠增加神經退行性疾病的風險，那么這個問題到現在是否已經被發現了呢？并非如此，英國倫敦帝國理工學院流行病學家Roy Anderson說。“到目前為止，尚未進行適當的流行病學研究。”他說，而這需要大規模的、經過仔細規劃的阿爾茨海默氏癥患者的數據庫，其中包括疾病的發展癥狀以及尸檢數據。

　　稽查毒株

　　當前，朊病毒和其他淀粉樣蛋白的類似特征正在打開其他研究的通路。朊病毒能夠以獨特的菌株（擁有同樣的氨基酸序列但用不同的錯誤方式折疊，且擁有不同的生物行為的蛋白）存在，就像一個病原性病毒不同的菌株的一樣，可能攻擊性很強，也可能攻擊性較弱。而上世紀90年代暴發的vCJD可以追溯到感染瘋牛病的牛肉上，是因為這種朊病毒菌株在兩者體內是相同的。

　　過去幾年來，動物研究已經表明，β-淀粉樣蛋白和α-突觸核蛋白存在不同的菌株。2013年的一篇地標性論文報告稱，β-淀粉樣蛋白的菌株具有不同的三維結構，與兩名阿爾茨海默氏癥患者不同的疾病進程相關聯。現在，馬里蘭州貝斯達國家糖尿病和消化病以及腎病研究中心結構生物學家Robert Tycko正在通過患者研究更多大腦樣本。

　　了解這些淀粉樣蛋白種子的致病模式，有助于設計出與其結合的小分子，使其停止破壞細胞，法國巴黎薩克萊大學神經學研究所生物物理學家Ronald Melki說。他正在研究α-突觸核蛋白菌株。

　　盡管如此，面對眾多的不確定性，一些研究人員和公共健康機構采取了一種坐而觀之的態度。“我們仍處于這個故事的開頭。”有專家說，“如果現在要說些什么，那么只能說我們需要做更多的工作，了解這到底是不是相關的傳播機制。”美國疾控中心和歐洲疾控中心均表示，它們正在對這一問題保持警惕。

　　對于Collinge的論文而言，此前引起的騷動可以歸結到語義層面。一些科學家不喜歡將“朊病毒”一詞與常見神經退行性疾病的淀粉樣蛋白折疊錯誤相關聯，或是用“類似朊病毒”來形容那些病變的特征，因為這個詞蘊涵著感染性、致命疾病之意。然而，另一些人則認為，這樣做則有助于將朊病毒和其他淀粉樣蛋白看作關于蛋白折疊錯誤和表現異常的單個問題的一部分。

　　盡管雙方都不清楚未來將會發生什么，但他們都對過早敲響警鐘持審慎態度。Jucker半開玩笑地說，他可以想象未來人們會每十年左右去一次醫院，利用抗體將淀粉樣蛋白種子從大腦中清除掉。“然后你可以繼續健康地生活十年。”Jucker說。