北京基因組所合作研究揭示密碼子表的內在規律

　　對于絕大多數物種來說，外界所能提供的能源是有限的，如何有效利用有限的資源，往往對物種的生存起決定作用。中國科學院北京基因組研究所基因組科學與信息重點實驗室胡松年組客座研究員陳衛華以及德國杜塞爾多夫大學、歐洲分子生物實驗室的合作者們從全新的角度出發，對“能量節省”壓力下基因組的演化情況進行了系統研究。研究成果于4月21日在Nature communications 雜志上在線發表。

　　研究人員首先為細胞內最重要的兩類大分子——核酸和氨基酸加上了“價格標簽”，即它們合成時所需要的ATP數量。各個分子的價格是不一樣的，比如核酸A大約是T的1.5倍，而G則是C的1.3倍；氨基酸則普遍比核酸要貴些。從“價格”的角度看，任何DNA突變（比如從A變為T），不論是否有功能上的影響，都會帶來價格上的變動。

　　由于基因組上的蛋白編碼區會被轉錄成千上萬次，當編碼區發生突變時，核酸價格上的變動會因轉錄而放大。因此研究人員推測，轉錄會促使編碼區傾向于使用便宜的堿基。通過分析公共數據庫里的1500個細菌基因組，這一推測得到了驗證。

　　轉錄生成的mRNA還會通過翻譯指導蛋白質的生成；也就是說，mRNA上的信息會被進一步擴增。當編碼區的突變改變編碼的氨基酸時，比如nonsynonymous 位點（ns 位點），不同氨基酸價格上的差異也會被放大。假設“能量節省”在氨基酸水平也是成立的，那么翻譯會促使編碼區（至少是編碼區的ns位點）編碼較便宜的氨基酸。

　　也就是說，在不考慮功能問題的前提下，編碼區ns位點的突變方向，不僅取決于突變前后核酸的價格變化，還取決于氨基酸的價格變化。那么核酸與氨基酸之間的對應關系是由什么決定的呢？密碼子表！

　　通過模擬，研究人員發現一個有趣的現象，即高價的核酸編碼出來的氨基酸比較便宜；而低價的核酸編碼出來的氨基酸比較貴。他們把這種現象稱為能量權衡（energy tradeoff）。

　　也就是說，在ns位點上，由于得到的mRNA便宜，轉錄傾向于使用便宜的核酸，而因為得到的氨基酸便宜，翻譯傾向于使用貴的核酸。由于氨基酸的平均價格更高，ns位點總體上傾向于使用貴的核酸。

　　由于轉錄和翻譯是選擇的兩大助力，這種趨勢隨編碼基因的表達豐度而更為顯著。

　　除研究本身所揭示的現象之外，該結果還在進化生物學領域有廣泛的影響：從能量利用的角度看，所有突變都會受到選擇；G+C的價格高于A+T；同時高GC%的密碼子編碼出來的氨基酸更便宜。也就是說，基因組的GC含量( GC-content )決定了細胞能量在RNA和蛋白質之間的分配。低GC%的物種中，蛋白質較貴，會占用更多的細胞資源。這就意味著低GC%的基因組沒辦法負擔很多的編碼基因；這也解釋了為什么低GC%的物種基因組往往較小，而高GC%物種的基因組可以較大。

　　當兩個codon編碼同一氨基酸時（synonymous codon），能量節省原則會優先使用價格便宜的codon。因此，能量節省是造成密碼子使用偏好（codon usage bias）的動力之一，但能量節省并不是細胞內的唯一原則。細胞中tRNA的拷貝數往往與codon的使用頻率相匹配，這種現象被稱為二者的共進化。該研究第一次為這種關聯指出了方向性。