免疫療法的理想與現實：像“捉內奸”一樣困難

　　著名歷史學家、上海交通大學歷史系教授曹樹基在5月7日上午新開了微博，聊的不是歷史，卻是“免疫療法”。

　　一周前，國家衛生計生委在視頻會議中重申，自體免疫細胞治療技術在2015年施行的最新規定中，屬于臨床研究，不能進入醫療臨床應用。

　　曾在我國遍地開花的免疫細胞療法就這樣被“一劍封喉”。

　　這讓曹樹基與他的家人“陷入惶恐與絕望當中”。

　　曹樹基的太太兩年前被診斷為直腸癌晚期，完成了“所有依衛生部規范操作的治療”之后，病情卻難以控制。不愿放棄的曹樹基帶夫人在上海一家公司接受一種免疫細胞試驗治療，同時進行中藥治療和放療。一段時間之后，病人體內的一個病灶死亡，另外兩個也不再長大。

　　就在他們準備第五個療程時，“叫停”的消息傳來。“也就是說，我太太的后續治療沒有了”。

　　現在，曹樹基的微博上只有一篇題為《衛計委不應當全面停止生物免疫治療》的文章。“正是由于千千萬萬個病人及其家屬不坦然面對死亡，積極求醫，才使得科學界與企業界有了研究與開發新的腫瘤藥物與療法的動力。”這位著名學者在文中寫道，“我們強烈要求衛計委在規范管理的基礎上，迅速開放細胞免疫療法，給那些正在治療的病人以生存的機會。”

　　值得一提的是，上月，臺灣“衛生福利部”醫事司通過《人體試驗管理辦法》增訂條文，允許醫療機構在主管機關的許可下，對危及生命或嚴重失能、且本地不具有可產生療效的藥品、醫材或技術的患者，實行免疫細胞療法，并可收取治療的成本費用。

　　如同坐上了輿論的過山車，免疫細胞療法的名聲時起時落，忽而“在國外早已淘汰”，忽而成了癌癥患者的希望之星。這種被貼了太多標簽的療法，究竟是腐朽還是神奇？

　　比起對抗外部入侵的病毒和細菌，指揮免疫系統自己與癌癥作戰，就像“捉內奸”一樣困難

　　清華大學醫學中心細胞治療研究所所長張明徽，從事免疫治療研究已有20余年。他告訴中國青年報·中青在線記者，比起對抗外部入侵的病毒和細菌，指揮免疫系統自己與癌癥作戰，就像“捉內奸”一樣困難。

　　張明徽介紹，癌細胞是自身細胞突變而來，而且相當狡猾，充當“身體警察”的免疫細胞會被癌細胞麻痹，對它們視而不見。當下主流的“免疫療法”堪稱一場體外“特訓”：從病人身體抽取血液，提取出驍勇善戰的免疫細胞，在體外培養增殖，讓免疫細胞記住“敵人”的特征，再注射回患者體內“參戰”。

　　它們已經在一位不滿1歲的英國小女孩兒體內取得了勝利。在輸入1毫升“嵌合抗原受體T細胞”的幾個星期之后，罹患急性淋巴細胞白血病的蕾拉·理查德體內的白血病細胞消失了。

　　這種簡稱為CAR-T的“嵌合抗原受體T細胞”是眼下免疫治療研究的熱點，科學家運用基因改造技術，把能夠識別癌細胞的受體植入免疫細胞,相當于把犯人的肖像交給警察，改造后的T細胞得以在患者體內目標明確地追擊癌細胞。

　　美國弗雷德·哈欽森癌癥研究中心的臨床試驗結果顯示，29位接受治療的急性淋巴母細胞性白血病患者中，27位的病情有所緩解。在進行試驗的非霍奇金淋巴瘤患者和慢性淋巴細胞性白血病患者身上，有效率也分別達80%和50%以上。

　　但即便是風頭正勁的CAR-T，也還未被批復應用于臨床治療。

　　“創新性研究，從假說的提出和驗證，到應用體系的建立，臨床效果的評價要經歷漫長的過程”，張明徽說，“十年，二十年，甚至更長。”

　　在擁有這種“修改基因”的能力之前，科學家嘗試讓細胞“學習”，用各種因子誘導免疫細胞。1991年，一種名為“DC-CIK”的方法由美國科學家提出，8年后開始進入臨床試驗。

　　美國早期的臨床試驗的效果并不理想，DC-CIK對黑色素瘤和腎癌的效果相對敏感一些，對其他腫瘤不是很敏感。

　　張明徽認為，臨床試驗的結果受各種原因影響。免疫療法起效比較緩慢，很難像化學藥和靶向藥立竿見影。免疫細胞每次輸送的數量有限，100億個免疫細胞壓積也就拇指肚那么大，很難對抗“饅頭大”的腫瘤。

　　清華大學醫學院千人計劃教授、免疫學專家林欣對媒體表示，在美國，新療法如果沒有很好的臨床結果，不能通過權威機構的批準，因此DC-CIK不能用于臨床治療，只有很少的一些臨床研究。

　　但臨床研究的困難，并沒有影響免疫療法在世界范圍內受推崇。

　　在歷時4個月的抗PD-1藥物免疫療法之后，美國前總統卡特大腦內的癌細胞腫瘤已經消失

　　在國際上，免疫療法被視為攻克癌癥的“未來之星”。2011年，諾貝爾生理學或醫學獎頒給免疫療法；2013年，免疫療法被《科學》雜志評為年度十大科學突破之首。美國政府的抗癌“登月計劃”重點支持該領域，英國癌癥研究會也發文表示，未來，免疫療法有望取代化療成為癌癥的標準療法。

　　在我國多家醫院的宣傳資料上，美夢似乎過早地“成真”了。20年前的“DC-CIK”療法，突然“適合各種實體腫瘤，及血液、淋巴系統腫瘤手術或放化療后患者”“治療期間對患者沒有痛苦和副作用”，甚至有“專家”溫情建議，術前做一次，細胞棒，術后做一次，睡得香。

　　有的醫院號稱開發出了“目前最新一代的腫瘤生物治療技術”，有的有“獨有的聯合療法”，甚至有“專家”對媒體表示：“目前，從高端領域來講，國內的生物免疫治療技術處于世界先進水平。”

　　事實上，張明徽表示，國內在免疫治療領域缺乏原創性研究和技術，很多治療機構的免疫治療技術也都是“仿制”而已，甚至有些企業把免疫治療視為商機。“上世紀80年代末90年代初，美國的LAK技術剛剛起步，國內大小醫院都開始做LAK治療，也被叫停過”。

　　他告訴中國青年報·中青在線記者，免疫治療這種復雜的個體化醫療技術，需要臨床、研究團隊、外科、內科、免疫學等多個團隊的配合，需要很強的技術支撐，遠不像藥物治療那么簡單。

　　這位免疫學家憤怒地說起，除了一些大型研究型醫院和腫瘤專科醫院確實在開展臨床研究，市面上多數機構對免疫治療并沒有深刻理解和合理實施，甚至有欺騙的情況存在。

　　雖然免疫學研究進步很快，但學界對免疫系統的了解仍然很膚淺，尤其是免疫系統如何對抗腫瘤。

　　即便免疫細胞能認出腫瘤細胞，也不意味著能組織起有效的進攻。

　　為了防止“暴脾氣”的免疫細胞濫傷無辜，人體內游蕩著一些名為“免疫檢查點”的小分子，專門阻止免疫細胞傷害正常細胞。一些狡猾的腫瘤細胞鉆了空子，也分泌一些與免疫細胞相契合的分子，免疫細胞一旦中招，就像喝醉了酒的守衛，無力向腫瘤細胞發動攻擊。

　　“免疫檢查點抑制劑”則為免疫細胞增添了一層防護。如一種名為PD-1的大分子藥物，能擋在腫瘤細胞的“暗器”與免疫細胞之間，使免疫細胞不受蒙蔽，繼續攻擊。

　　半年前，罹患黑色素瘤的美國前總統卡特發表聲明稱，在歷時4個月的抗PD-1藥物免疫療法之后，核磁共振掃描結果顯示，他大腦內的癌細胞腫瘤已經消失。目前，美國食品藥品監督管理局已經批準了抗CTLA4 和 抗 PD-1 抗體作為抗腫瘤藥物投放市場。

　　“免疫學領域研究進展很快，我們對腫瘤和免疫系統的認知也越來越準確。理論和技術的突破是腫瘤免疫治療突破的根源。”張明徽說。

　　很自然地，國內也有多家藥企迅速跟上，開始研發PD-1抗體藥物。不過，與知道成分便可仿制的化學藥物不同，抗體藥物研制難度很大，即便是針對同一靶標的抗體，關鍵結構部位差異也很大，各廠家研發的抗體療效也不盡相同。

　　“癌癥的終結者，一定是免疫治療”

　　去年，張明徽團隊關于NKT細胞的研究成果刊登在《自然》旗下的《科學報告》雜志上，受到國際矚目。

　　與國際主流的“武裝”T細胞不同，張明徽選擇的是“自然殺手”NKT細胞，這些細胞中的“大個子”數量尚不到免疫細胞總數的1%，能識別毒性、有戰斗力和“同情心”，在體外進行培養、訓練后，不僅能夠對多數實體瘤實現有效控制，而且可以避免攻擊正常細胞。

　　今年3月，中科院上海生命科學研究院許琛琦和李伯良的研究成果刊登在《自然》雜志上，他們發現了增強T細胞抗腫瘤反應的新方法。

　　對于致電“求藥”的患者，他們解釋：“研究成果能否轉化成藥物產品我們也無法預測，這期間過程非常復雜。”

　　研究者在考慮，未來或許可以綜合運用免疫療法對抗實體瘤。先對腫瘤進行活檢，如果已經有T細胞在瘤內，用“免疫檢查點抑制劑”，讓免疫細胞“就地作戰”。

　　還有可能，讓免疫療法與標準療法同時出手。在藥物或者射線“轟炸”了腫瘤之后，定向派出免疫細胞，同時配備“免疫檢查點抑制劑”，乘勝追擊。

　　而眼下，技術與應用之間，相隔的可能不只是時間。張明徽有些無奈地說，“做10年應用可能解決不了問題，但發論文能當院士，很少有人愿意做真正有用的研究了。”

　　在鼓勵創新的環境下，研究者的成果有人接單、投產，進而投向市場應用、賺錢。如果研究出來的技術只是變成論文，市場上的應用來自山寨和仿制，研究與臨床之間就一直是脫節的。

　　只有一點，他毫不懷疑。這位與免疫療法打了20多年交道的學者形容自己“無奈”但“堅定”，他叮囑記者一定要把這句話加入報道中：“癌癥的終結者，一定是免疫治療。”