發起建立細胞治療多中心臨床注冊登記

　　發起建立細胞治療多中心臨床注冊登記—第七屆細胞治療國際研討會

　　行業年度盛會—第七屆細胞治療國際研討會將于6月17-18日在武漢歐亞國際會展中心召開。

　　近段時間，細胞免疫治療遭遇行業規范發展的危機，受到媒體和社會的高度關注，市場混亂和監管不規范是最重要的因素，細胞的制備標準和治療技術的規范化成為業內熱點，作為國內影響力最大的細胞治療會議之一，將對細胞治療的政策、標準和規范進行深入討論；同時本次盛會也會發起細胞治療多中心臨床注冊登記研究，梅斯醫學將免費為大家提供臨床注冊登記云平臺，致力于促進細胞治療關聯方的協同合作，包括基礎研究、臨床研究、教學培訓、標準化、質量控制和治療評估等，推動基于臨床數據的細胞治療詢證研究。？

　　細胞治療臨床注冊登記

　　可行性計劃

　　版本：1.0

　　目錄

　　1. 介紹 3

　　2. 背景 3

　　3. 目標 4

　　3.1 短期目標 4

　　3.2 長期目標 5

　　4. Med-CTR平臺與相關數據庫的建立 5

　　4.1 研究點的篩選 5

　　4.2 Med-CTR平臺與數據庫的建立 6

　　5. 已具備的基礎 6

　　6. 階段實施內容與工作措施 6

　　6.1 第一階段——專家委員會與執行方的建立（2016-2017年） 6

　　6.2 第二階段——Med-CTR平臺的建立與推廣（2016-2017年） 6

　　6.3 第三階段——示范性注冊登記中心的建立（2016-2017年） 6

　　6.4 第四階段——細胞治療登記研究的多中心發展及數據庫的建立（2017-2018年） 6

　　6.5 第五階段——數據共享與成果建立 6

　　7. 參考文獻 7

　　1.介紹

　　梅斯醫學集團（包括梅斯醫學、生物谷、Bioinsight）聯合細胞治療臨床研究資質機構、細胞治療企業、科學家聯合發起“細胞治療注冊”（Cell Therapy Registry， CTR）的研究平臺計劃。此計劃旨在建立收集各參與研究點細胞治療數據的注冊登記平臺（Med-CTR），促進細胞治療關聯方的協同合作，數據包括基礎研究、臨床研究、教學培訓、標準化、質量控制和治療評估等。期望推動基于臨床數據的細胞治療循證研究，為臨床細胞治療的科學家和醫生提供分享臨床治療經驗和發展研究的合作平臺。

　　2.背景

　　隨著細胞生物學的飛速發展，細胞治療在基礎研究領域取得了很大的研究價值，尤其是干細胞治療。越來越多的基礎研究在多種疾病領域開展臨床試驗，特別是CAR-T療法在多個臨床研究中都取得了良好效果，在實體瘤的治療上也取得一定的進展[1-2]。國際上已經有部分產品獲得審批并且應用于臨床取得成效。但是，由于細胞治療作為一種人類多種退行性疾病的新的治療手段，確切的作用機制尚未完全闡明，無論從臨床應用還是商業發展的視角來看，細胞治療對患者的治療是否安全有效，并且效果持續穩健依舊是目前關注和爭論的焦點[3-5]。

　　新的細胞治療包括各種標準定義的細胞制劑，可適用于患有自身免疫性疾病、神經系統、血液系統和心臟病的患者。除此之外，通過應用細胞毒性T細胞、腫瘤疫苗和間質干細胞（Mesenchymal Stem Cell，MSC）的細胞治療也通過一系列的臨床試驗證明對癌癥、結締組織疾病相關的組織修復和免疫調解中的干細胞移植等疾病的治療具有潛在的臨床應用價值。在類風濕性關節炎和血管炎一類的免疫性疾病的治療中，MSC治療也逐步進入臨床領域。目前，對細胞治療的研究缺乏長期有效的治療監測，對注入患者的細胞產品的體內外風險也了解甚少。盡管介于臨床試驗的良好設計，研究的準確性是毋庸置疑的，細胞治療的發展前景也受到了越來越多的關注，但是由于臨床試驗樣本量及研究規模的局限性，使得細胞治療的長期療效和安全性無法得到進一步的驗證。為了進一步了解從動物研究中觀察到的細胞治療風險是否可以真實反映人類臨床結果，對細胞治療進行長期大規模的隨訪和深入的研究將變得越來越重要。國際上，歐洲血液和骨髓移植協會（the European Group for Blood and Marrow Transplantation，EBMT）成功創建了CTR研究，目的是收集關于胎兒或者成人用于治療的干細胞或者造血祖細胞的臨床特征數據及患者治療結果，其中不包括造血干細胞移植或供者淋巴細胞輸注相關數據[6]。通過對登記研究數據的挖掘和分析，不斷規范細胞治療的技術，建立行業標準，讓越來越多的細胞治療制品應用到臨床實踐，也可以通過臨床循證數據進一步驗證已經上市的的細胞治療制品在真實世界的有效性和安全性[7]。此外，英國、韓國等國家也正不斷完善細胞治療的法規，推動細胞治療的臨床技術標準[8-9]。由此可見，細胞治療注冊登記平臺的建立，可以積累大量臨床循證數據，為縮短細胞治療研究與臨床診療之間的距離和推動有效安全的細胞治療方法的臨床應用提供了基礎。

　　在中國，各領域都在開展細胞治療及相關研究工作，并期望將相關技術標準推廣于臨床實踐中。在神經系統疾病領域，國際神經修復學會中國分會（the Chinese Branch of the International Association of Neurorestoratology，IANR)和中國神經修復學會籌備委員會于2012年完成了我國細胞治療在神經修復中的應用相關標準建議[10]。盡管如此，由于細胞治療對數情況下是醫療機構針對個體采用的治療方法，同時又需要對細胞進行體外特殊處理，制備要求極高。較之國際細胞治療發展，我國關于細胞治療的研究與應用相關的技術標準和政策法規還相對滯后，并且國內還未有一款干細胞產品獲批[11-12]。因此，Med-CTR研究平臺計劃旨在建立細胞治療注冊登記研究平臺，通過收集整合現有的、正在開展的和即將開展的細胞治療臨床相關數據，包括：治療適應癥的細胞來源及處理流程，患者臨床表現、療效及安全性和回顧性研究數據等，建立細胞治療標準化數據庫，從而形成規范的技術標準和治療效果評價體系，引領國內細胞治療臨床研究，提高對細胞治療技術的認知，縮短細胞研究與臨床診治之間的距離，提升我國細胞研究臨床治療水平和在國際上的地位。

　　3.目標

　　3.1短期目標

　　1）設立專家委員會， 委員會主席來自血液病學、風濕病、神經學、心血管疾病、免疫學以及其他可能用在未來新的細胞治療療法的學科專家，委員會成員來自相關各領域的臨床醫生。專家會主席負責各領域項目決策，成員負責各分中心研究的執行。

　　2）設立平臺執行方，責任包括各領域項目的管理和操作，數據管理與統計，質量管理，醫學支持與執行，教育與培訓等。

　　3）從單領域，單中心著手，通過建立以醫院為主體的細胞治療注冊登記中心，收集整合治療適應癥的細胞來源及處理流程，接收細胞治療患者的人口學統計資料、患病史、臨床表現、療效及安全性等臨床真實世界數據，建立具有代表性及號召力的領域內細胞治療示范登記中心。

　　3.2長期目標

　　1）通過建立相關領域內示范性細胞治療登記中心，不斷納入多中心臨床數據，并通過回顧性獲取與不斷的數據積累相關臨床信息，從而建立全國范圍內各領域細胞治療標準數據庫。

　　2）通過數據分析與挖掘中國臨床實踐數據，科學合理的規范臨床治療，建立相關技術標準，進一步為相關指南及政策法規的建立提供強而有力的真實依據。

　　3）通過科學研究的發展，逐步促進臨床實踐的規范。通過科研與臨床實踐的共同進步，提高醫療護理的質量。

　　4.Med-CTR平臺與相關數據庫的建立

　　4.1研究點的篩選

　　Med-CTR平臺計劃是一項基于醫院臨床研究數據庫的注冊登記研究。醫院信息系統記錄到的研究登記報告相關的數據將被提取。HIS記錄了患者的人口統計資料，如年齡，性別，體重，保險類型，醫療和藥房記錄。醫療記錄包括病情和既發合并癥的診斷，日期，醫療服務費用，和住院時間。藥房記錄包括所用藥物的名稱，完整給藥日期，給藥天數，數量，劑量信息，和支付金額。至今，醫院信息并非完全結構化數據，數據質量距離直接應用于科學研究還有相當大的差距。此次首先選用三級醫院作為示范性登記中心，原因在于三級醫院是最先進的省級或大城市公立醫院，有多個科室，通常有超過500張床位，醫院臨床資源豐富，對于應用到細胞治療的患者，會優先選擇三級醫院進行治療。

　　4.2Med-CTR平臺與數據庫的建立

　　Med-CTR系統平臺依據研究登記報告要求收集的數據點，可以回顧性的從醫院信息系統中提取相關登記報告，同時可以就患者入院治療觸發報告對相關數據點進行實時收集，治療結束時或獲得患者預后情況后形成完整報告登記入Med-CTR數據庫。由于醫院系統中數據結構化與否問題的存在，對于回顧性研究，登記系統將有效提取已經結構化部分的數據，對于非結構化數據，將采用人工補錄等方式進行；對于前瞻性研究，根據登記報告需要采集數據點，優化醫院信息系統，完全結構化需要采集的數據，自動實時的形成報告并登記入數據庫。

　　5.已具備的基礎

　　1.醫院信息系統已經普及多年，積累大量醫療信息數據，需要有效政策的支持和可行的研究方案對初始數據進行整理分析和利用，從而提高醫療護理質量。

　　2.2016細胞治療國際研討會的召開。

　　6.階段實施內容與工作措施

　　具體流程見圖1.

　　6.1第一階段——專家委員會與執行方的建立（2016-2017年）

　　6.2第二階段——Med-CTR平臺的建立與推廣（2016-2017年）

　　6.3第三階段——示范性注冊登記中心的建立（2016-2017年）

　　6.4第四階段——細胞治療登記研究的多中心發展及數據庫的建立（2017-2018年）

　　1.根據示范性的登記中心，優化數據采集方案，從而進行多中心的推廣；

　　2.去隱私化與被授權的管理數據庫的建立，實時登記各分中心的研究報告；

　　3.具有全國代表性的細胞治療數據庫及標準模式的推廣。

　　6.5第五階段——數據共享與成果建立

　　圖1 階段工作流程圖

　　7.參考文獻

　　1.Lee D W， Kochenderfer J N， Stetler-Stevenson M， et al. T cells expressing CD19 chimeric antigen receptors for acute lymphoblastic leukaemia in children and young adults： a phase 1 dose-escalation trial[J]. The Lancet， 2015， 385(9967)： 517-528.

　　2.Zhao Z， Condomines M， van der Stegen S J C， et al. Structural design of engineered costimulation determines tumor rejection kinetics and persistence of CAR T Cells[J]. Cancer cell， 2015， 28(4)： 415-428.

　　3.Campbell A， Brieva T， Raviv L， et al. Concise Review： Process development considerations for cell therapy[J]. Stem cells translational medicine， 2015： sctm. 2014-0294.

　　4.韓平， 解慧琪， 羅靜聰， 等. 細胞治療臨床應用新進展[J]. 中國修復重建外科雜志， 2008， 22(2)： 221-227.

　　5.萬超， 李剛， 秦泗河. 國際細胞治療學會第十次年會紀要——細胞治療研究進展[J]. 中國矯形外科雜志， 2006， 14(4)： 311-314.

　　6.Le Blanc K， Fibbe W. A new cell therapy registry coordinated by the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT)[J]. Bone marrow transplantation， 2008， 41(3)： 319-319.

　　7.Farge D， Gluckman E. Autologous HSCT in systemic sclerosis： a step forward[J]. The Lancet， 2011， 378(9790)： 460-462.

　　8.Thompson K， Foster E P. The Cell Therapy Catapult： growing a UK cell therapy industry generating health and wealth[J]. Stem cells and development， 2013， 22(S1)： 35-39.

　　9.Choi M， Han E， Lee S， et al. Regulatory Oversight of Gene Therapy and Cell Therapy Products in Korea[M]//Regulatory Aspects of Gene Therapy and Cell Therapy Products. Springer International Publishing， 2015： 163-179.

　　10.He X， Zuo H， Chen L， et al. Standard Recommendations for the Application of Chinese Clinical Cell Therapy for Neurorestoration (2012)[J]. CELL TRANSPLANTATION， 2013， 22： S5-S10.

　　11.胡澤斌， 吳朝暉， 任秀寶， 等. 我國免疫細胞治療臨床研究和應用的現狀及管理對策[J]. 中國醫藥生物技術， 2014， 9(005)： 396-401.

　　12.項鵬. 干細胞治療的科學技術與社會發展考量[J]. 科學與社會， 2013 (1)： 37-45.

　　會議時間：2016年6月17-18日

　　會議地點：中國.武漢.歐亞國際會展中心