曹雪濤院士、王青青教授Nature子刊發布免疫新成果

　　來自浙江大學、中國醫學科學院、第二軍醫大學等機構的研究人員證實，甲基轉移酶Dnmt3a上調HDAC9使得TBK1激酶脫乙酰化激活了天然免疫。這一重要的免疫發現發布在5月30日的《自然免疫學》（Nature Immunology）雜志上。

　　我國著名的免疫學家曹雪濤（Xuetao Cao）院士和浙江大學免疫學研究所副所長王青青(Qingqing Wang)教授是這篇論文的共同通訊作者。曹雪濤現任職浙江大學醫學院、中國醫學科學院、第二軍醫大學，主要從事腫瘤免疫治療和分子免疫學方面的研究，曾 在樹突狀細胞的免疫學和腫瘤的免疫與基因治療研究方面獲得重要成果，以通訊作者的身份在Nature Immunology、Nature Communications、Immunity等國內外知名雜志發表論文200多篇。2013年當選為Cell雜志的編委。王青青教授師從曹雪濤院士， 近年來共發表學術論文80余篇。

　　DNA甲基化是目前最重要、也是研究得最清楚的表觀遺傳修飾形式之一，是由DNA甲基轉移酶（DNMT）催化完成。在哺乳動物中，現已鑒定出3種具有甲基轉移酶活性的酶類，分別為維持甲基化作用的DNMT1與負責從頭甲基化作用的DNMT3A、3B。

　　哺乳動物DNMT3A蛋白由912個氨基酸組成，參與其翻譯合成的mRNA長度約為4.3 kb。DNMT3A蛋白的結構主要由起調節作用的N端與起催化作用的C端組成。其中，其N端的脯氨酸-色氨酸-色氨酸-脯氨酸(PWWP)區域可與染色質 相互作用，因而DNMT3A蛋白的調節區域可結合多種轉錄抑制物，如輔抑制物RP58，致癌因子PML-RAR或異染色質蛋白(HP)1B。DNMT3A 蛋白亦可與DNMT1相互作用，活化組蛋白去乙酰化酶(HDAC)1，從而使組蛋白脫乙酰化及基因轉錄抑制。NMT3A基因突變可導致細胞基因組DNA異 常甲基化，包括基因組DNA總體甲基化水平減低及部分基因啟動子區CpG島甲基化水平增高狀態。因此，DNMT3A成為了近年表觀遺傳學機制研究的重要分 子。

　　2014年，來自Margaret公主癌癥中心的癌癥研究人員，發現前白血病干細胞（pre-leukemic stem cell）有可能是引發急性髓性白血病（AML）的第一步，并且是逃避治療、觸發AML患者疾病復發的罪魁禍首。在大約25%的AML患者中DNMT3a 基因突變導致了前白血病干細胞形成。

　　2014年，來自復旦大學、中國科學院等機構的研究人員揭示出了，從頭甲基化轉移酶DNMT3A自抑制以及組蛋白H3誘導DNMT3A激活的機制。 研究結果發表在11月10日的Nature雜志上。揭示出了DNA甲基化的另一個調控層面，確定了DNMT3A主要是當存在未甲基化的H3K4時在適當的 靶位點被激活，并強有力地證實了在整個哺乳動物基因組中H3K4me3與DNA甲基化之間的負相關性。

　　2015年，上海交通大學醫學院瑞金醫院的陳賽娟院士在其發表的綜述文章中指出，盡管DNMT3A突變有可能只是將造血干細胞轉變為了pre -LSCs，而未造成完全成熟的白血病，這一驅動突變似乎從AML發病到復發持續地發揮功能。因此，在AML中鑒別并靶向DNMT3A突變一類的白血病前期 突變，是治療AML及減少復發風險的一種有前景的策略。

　　在這篇新文章中，曹雪濤院士、王青青教授及合著作者們指出近來研究發現Dnmt3a在終末分化的巨噬細胞中高水平表達，但卻仍不清楚它在天然免疫中所起的作用。在這里研究人員證實Dnmt3a缺陷可選擇性損害模式識別受體(PRRs)觸發的I型干擾素生 成，但卻不會影響促炎細胞因子TNF和IL-6。Dnmt3a缺陷小鼠顯示對病毒攻擊的敏感性增強。Dnmt3a沒有直接調控I型干擾素的編碼基因轉錄； 它通過一種表觀遺傳機制維持組蛋白脫乙酰酶HDAC9的高水平表達來提高了I型干擾素生成。轉而，HDAC9直接維持了關鍵PRR信號分子TBK1的脫乙 酰化狀態，提高了它的酶活性。

　　新研究揭示出了表觀遺傳修飾與翻譯后修飾之間的串擾調控PRR信號，激活抗病毒天然免疫反應的新機制。