中國科學家跨界攻克寨卡病毒拋出的世界疑問

　　圖為在北京中國科學院遺傳與發育生物學研究所，一名研究人員在展示感染寨卡病毒的哺乳動物小鼠神經干細胞圖像。

　　圖為許執恒研究員在介紹小頭畸形癥狀表現。

　　2015年以來，寨卡病毒感染在南美洲爆發并在全球范圍內擴散蔓延。（中科院遺傳與發育生物學研究所供圖）

　　近日，國際一流學術期刊《細胞?干細胞》在線發表了中國科學家團隊撰寫的文章。該研究由中科院遺傳與發育生物學研究所許執恒團隊與軍事醫學科學院微生物流行病研究所秦成峰團隊合作，首次建立寨卡病毒小頭畸形動物模型，并證實寨卡病毒可以直接導致小頭畸形的發生。

　　2015年以來，寨卡病毒感染在南美洲爆發并在全球范圍內擴散蔓延，我國已發現十多例寨卡病毒感染病人，引發多方關注。寨卡病毒是什么？它與新生兒小頭畸形癥狀之間存在何種必然聯系？

　　這一次，中國科學家團隊跨學科合作，為我們找出答案。

　　瘋狂病毒，擴散蔓延

　　曾幾何時，寨卡病毒甚至還入不了科學家們的“法眼”。

　　寨卡病毒是一種通過蚊蟲進行傳播的蟲媒病毒。早在1947年，該病毒就偶然憑借黃熱病監測網絡在烏干達寨卡叢林的恒河猴中發現，相隔5年后，人們又在烏干達和坦桑尼亞人群中發現寨卡病毒。而早期的寨卡病毒活動一直較為隱匿，多年來僅在非洲和南亞地區存有寨卡病毒感染散發的少量病例。

　　“這并不是一種新型病毒，以前只有很少人關注它。”秦成峰介紹，人感染寨卡病毒后，出現臨床癥狀表現的病例僅占20%至25%，且一般癥狀較輕，可能會引起發熱、關節痛，或是皮疹，出現的癥狀2至7天即能自愈，重癥與死亡病例尚屬罕見。

　　然而，2007年后，寨卡病毒開始在西太平洋群島上大規模爆發流行。到2013年10月，法屬波利尼西亞地區也爆發寨卡病毒疫情，發病人數上萬例。直至2015年，病毒擴散到南美洲，疫情持續發酵，并在發病癥狀上出現突變，不斷增強。

　　值得關注的是，2015年3月至2016年3月間，寨卡病毒在巴西爆發，確診了6000多名新生嬰兒患有小頭畸形，比往年高出20倍，而這些嬰兒的母親大多感染了寨卡病毒。

　　小頭畸形，顧名思義是指胎兒在子宮內或嬰兒期大腦發育異常，從而導致頭部明顯變小，屬于一種罕見疾病。患有小頭畸形癥的嬰兒在生長發育過程中大腦發育明顯異常、智力發育顯著遲緩，有的患兒還會出現癲癇、運動障礙、語言障礙及行為異常等。

　　從病毒在全球大范圍爆發，到巴西新生兒小頭畸形病例的激增，截至2016年1月，至少在非洲、亞洲、美洲的45個國家出現寨卡病毒傳播的證據。鑒于該病毒在全球流行的嚴重性，國際衛生組織（WHO）于今年2月宣布寨卡病毒感染為“國際關注的突發公共衛生事件”。

　　寨卡病毒是否能夠誘發新生兒小頭畸形癥的產生？學界一直爭論不斷，卻始終未能提供科學依據加以證實。此后，全世界眾多研究機構都在鉚足馬力投入研究，以確認新生嬰兒小頭畸形和孕婦感染寨卡病毒的直接關聯性。

　　獨辟蹊徑，破解難題

　　今年3月，在美國工作的4名華人科學家明國莉、宋洪軍、唐恒立和金鵬帶領4個研究組聯合攻關，他們發表的一項新研究顯示：寨卡病毒能感染并殺死對大腦發育至關重要的神經干細胞，但仍沒有直接得出母體感染寨卡病毒會導致新生嬰兒小頭癥的結論。

　　與此同時，和許執恒、秦成峰研究團隊“撞期”發布的還有英國《自然》雜志上刊登的巴西科學家同以小鼠為模型的寨卡病毒研究成果。

　　許執恒表示，與其他科學家采用的實驗方法不同的是，他們期望能夠為寨卡病毒和小頭畸形的關聯研究提供更為直接的證據。“國際上一般采用的方法是將寨卡病毒注射到小鼠母體的腹腔或皮下，病毒在母體內產生強烈的免疫反應，進而對胎兒造成影響，但實驗結果往往表現出來就是一堆死胎，團隊隨后放棄了這種做法，我們更想知道導致胎兒小頭畸形的直接原因是什么。”

　　“相較于國外A→C式的研究論證，從感染孕鼠到胚胎感染再到小頭畸形，這中間是有‘黑匣子’的，科學家們依然不知道發生了什么。而我們團隊的做法則從A→B式入手，直接將少量寨卡病毒注入孕鼠胚胎的腦部，取得寨卡病毒和小頭畸形之間直接相關的證據。”秦成峰說。

　　“只有3天，病毒量便增加300多倍。5天后，小鼠胎兒的腦部寬度和長度明顯縮小。”許執恒介紹，研究團隊在哺乳動物小鼠中發現寨卡病毒可以于胚胎腦內快速復制，并感染神經干細胞，造成神經干細胞的增殖與分化異常，以及神經元的大量死亡，最終導致大腦皮層變薄和小頭畸形。

　　此外，研究團隊還對感染寨卡病毒的小鼠和它未感染的“兄弟姐妹”進行了全基因組表達譜的對比分析。“我們發現，大量與免疫、小頭畸形、寨卡病毒的潛在受體及細胞凋亡相關的基因出現明顯異常。”許執恒表示，實驗結果證明，由寨卡病毒引發的免疫反應可能直接影響了胎兒的腦部發育，此項研究也為進一步探索寨卡病毒致病機制和相關治療打下了良好基礎。

　　“未來，我們還將合作針對疫情篩選潛在有用的藥物和疫苗，并試驗不同途徑進入小鼠母體或胚胎的方式，觀察治療效果。”許執恒說。

　　強強聯手，本土造就

　　“沒有上百次，也得有好幾十遍了。”當《經濟日報》記者詢問起研究團隊在實驗過程中往小鼠胚胎腦部注射病毒的次數時，許執恒已經記不太清了，“小鼠的懷孕周期一般是19.5天至20天，而從它懷孕次日起，我們就開始進行實驗和監測，不斷地探索，等待出現小頭畸形癥狀的那一刻”。

　　“懷孕第7天時，胚胎還只是小鼠子宮內鼓出來的一小點，這時候只能采用盲打，將病毒通過纖維針注射進胚胎周圍，卻導致胎兒全部死亡流產。”許執恒告訴記者，直到胚胎生長到第10.5天至13.5天，團隊借助強光燈照射，透過孕鼠子宮瞄準胚胎內不到1毫米左右的腦腔，實施病毒注射。結果發現，在13.5天時注射病毒，5天后即能觀察到小頭畸形的小鼠。“國際上專門研究小頭畸形的實驗室大約3家至5家，我們的這種專業技術在全世界屈指可數，而擁有專業技術的團隊往往又缺少病毒研究方面的合作伙伴。”許執恒說。

　　許執恒表示，正因有了秦成峰團隊的加入，提供測試不同病毒量、不同時間點的注射等科研幫助，進一步筑牢動物實驗基礎，推動前后兩個團隊之間的默契配合。

　　從今年2月初拿到病毒樣本后開始實驗，研究團隊僅用時幾個月，便超越幾十家來自世界各地的實驗室的研究進度，及時掌握寨卡病毒直接導致小頭畸形的有力證據，中國科學家們把此次成果的得來不易歸結于跨學科之間的強強聯手。

　　“寨卡病毒與登革熱相近，同屬于黃病毒家族，而黃病毒研究此前從來沒有過與神經發育領域的交集。這一次，恰恰是兩個學科結合在一起全力合作，才得以在短時間內趕超國外已開展多年的研究工作。”秦成峰說。

　　中國科學家們向著一致的研究目標，彼此懷揣著各自研究領域的扎實技術，一拍即合，便促成了“中國式”跨學科研究的成功交付。

　　“相對于全球數以萬計的寨卡病毒疫情爆發，我國僅有不到20例感染患者。”而最終達到領先于世界的科研水平，秦成峰的話語里難掩自豪，“2個本土實驗室，以及我們完全出自本土的科研團隊，就連進行試驗的病毒株也是由國內輸入性病例的血液中分離而來，目前實驗能夠取得如此成果，這確實令人吃驚”。