Nature：抗EGFR第四代新藥EAI045誕生背后的故事

　　神農嘗百草的故事每一個中國人都不陌生，《本草綱目》更是因為周杰倫響徹大江南北。傳統中醫以天然存在的植物或者動物入藥，這很容易理解。那么，我們日常服用的各種小藥片或者膠囊究竟是如何誕生的呢？

　　5月25日，國際頂級學術期刊《自然》刊發了題為Overcoming EGFR（T790M）and EGFR（C797S）resistance with mutant-selective allosteric inhibitors的研究論文，報道了抗表皮生長因子受體（EGFR）耐藥性突變肺癌的新型異位抑制劑（第四代新藥）EAI045的研發成功，EAI045也是國際上第一個可以克服T790M/C797S耐藥突變的抑制劑。

　　該論文的主要作者之一、北京大學基礎醫學院教授、“973”項目專家云彩紅近日接受了《中國科學報》記者的采訪，講述了藥物誕生背后的故事。云彩紅是國際上第一個抗EGFR第三代藥WZ-4002研發工作的主要貢獻者之一，該項研究早在2009年便發表于《自然》雜志。

　　“蒙眼造鑰匙”

　　仔細閱讀過藥物（西藥）說明書的人都對藥物中的化學結構式很熟悉，但可能并不知曉到底是什么意思。云彩紅解釋說，很多藥物的有效成分都是小分子化合物，“這些小分子化合物就好比一把‘鑰匙’，可以用來打開與之匹配的一把‘鎖’；這把‘鎖’就是藥物分子直接作用的對象，它通常是與疾病治療密切相關的某種蛋白分子，我們稱之為藥物作用的靶點”。

　　問題來了，因為絕大多數針對靶點的藥物并不是天然存在的，因此發明一種新藥的過程就好比是為一把沒有鑰匙的鎖去打造一把鑰匙。那么，怎樣才能打造出這樣一把“鑰匙”呢？亦即這些具有藥效的小分子化合物是怎樣被發明出來的呢？

　　當一把鎖沒有鑰匙而且不知道它的內部構造時，要想造出一把鑰匙可以說是十分困難的。傳統的藥物研發方法正是如同這般蒙眼造鑰匙。

　　到底什么鑰匙才能打開這把鎖，鑰匙的尺寸和齒形應該是怎樣的呢？在藥物研發中問題就是：小分子化合物需要有怎樣的化學結構才能成為藥？

　　一個直接的解決辦法就是大規模嘗試。云彩紅說，“原理其實很簡單，當不知道什么樣的鑰匙可以打開鎖的時候，我們其實可以把所有可能存在的鑰匙都造出來逐一嘗試，看哪一把鑰匙能打開這把鎖”。

　　為了快速地、大批次地篩選鑰匙，藥物研發中實際采用的方法被叫作 “高通量篩選”。高通量篩選需要規模巨大的化合物庫，這種化合物庫往往包含數以百萬計化學結構各異的小分子化合物；還需要能實現快速、可批量測試、高度自動化的設備，因此不論是生產（或購買）、儲存、管理還是篩選這些化合物庫，都是大工程，不僅需要巨額的經費、專門的設備，還需要耗費大量的時間。

　　更糟糕的是，即使高通量篩選能找到這樣一把“鑰匙”，也無法保證這把“鑰匙”是完美的。容易出現兩個問題：一個是“鑰匙”雖然勉強能打開“鎖”，但藥效不佳；另一個是，這把鑰匙不僅能打開要打開的“鎖”，也能錯誤地打開其他不應該被打開的“鎖”。因此，在發現初步具備活性的化合物后，往往還必須再花數年時間進行所謂“構效關系分析”來逐步改進其化學結構。

　　對“鎖”下“鑰”

　　鑒于此，結構藥理學與基于三維結構的藥物設計應運而生，目的正是為了不再“蒙著眼睛”找鑰匙。作為一門交叉學科，結構藥理學與基于三維結構的藥物設計將結構生物學研究方法應用到藥理學研究和藥物設計之中。

　　盡管該理念的提出已經有相當長的時間，但直到近幾年這一方法才得以真正充分驗證、有效和普遍實施。

　　云彩紅告訴記者，目前在國際上倡導和應用結構藥理學比較多的包括美國哈佛大學、耶魯大學、匹茲堡大學、加州大學伯克利分校等學校以及國外一些大型制藥公司。

　　結構藥理學通過測定“鎖”，即藥物作用靶點的三維結構或者它與“鑰匙”藥物分子復合物的三維結構，主要需要解決以下三個方面的問題。

　　一是測定靶點結構以搞清楚“鎖”的精細構造，進而根據“鎖孔”的內部結構有目的地打造一把可以與“鎖孔”匹配的“鑰匙”，這正是基于三維結構的合理藥物設計。

　　二是當已經找到一把初步可用的“鑰匙”，即備選的活性化合物的時候，通過測定它與“鎖”即靶點結合所形成的復合物的三維結構，可以闡明這把“鑰匙”與“鎖”作用的確切原理。比如化合物結合在靶點的什么位置，通過哪些化學基團與靶點相互作用等。通過這些分析可以知道具體是“鑰匙”的哪些部位在與“鎖孔”相互作用，而哪些部位與“鑰匙”和“鎖孔”的相互作用無關。

　　三是如果現有“鑰匙”不夠完美，那么通過對“鎖”“鑰”復合物的精確三維結構分析，可直觀、明確地知道這把“鑰匙”的哪些部位應該做什么修改，才能更好地匹配這把“鎖”；以及在保證“鑰匙”能開“鎖”的前提下優化“鑰匙”的其他性質，比如把“鑰匙”非重要部位進行刪除或改造，使鑰匙更經濟、美觀和方便，這就是對藥物化學結構的精準定向設計。

　　傳統與創新的碰撞

　　如前所述，傳統藥物研發方法因為常需對規模巨大的小分子庫進行篩選，之后又必須進行比較盲目的構效關系分析來逐步改進藥物結構，研發過程耗資大、周期長。

　　而基于結構藥理學研究的合理或精準藥物設計，因為知道了靶點的內部結構及其與藥物相互作用的精確細節，就不必像傳統藥物研發那樣費時費力地去嘗試巨大數量的“鑰匙”。通過“鎖孔”的結構可以大致推測打開它所需要的鑰匙的形狀，有可能直接設計出這樣的“鑰匙”來。而且，這樣依據鎖孔做出來的“鑰匙”，可以直接識別其有效和無效部位。通過比較有效和無效部位，研究人員很容易對現有的“鑰匙”進行精準定向的改造。

　　不難發現，結構藥理學是傳統的分子藥理學研究的重要補充，而基于結構藥理學的合理/精準藥物設計則是傳統高通量篩選和構效關系分析技術的重要補充，可以大幅度降低成本、提高效率，并解決一些傳統方法難以解決的問題。

　　而在新型異位抑制劑EAI045的研發過程中，結構藥理學研究再次起到了空前重要的作用。云彩紅告訴記者，事實上這是一個由結構生物學家與化學家共同主導，結合細胞生物學和動物模型工作所取得的成果。