CART治療實體腫瘤遭遇困境，CARNK或將是破解之道

　　國內，衛計委“一刀切”叫停細胞療法的臨床應用；而在國外，FDA有望在未來18個月內正式批準第一個CAR-T的臨床應用產品。

　　從最新實驗數據來看，之前被業界看好的諾華可能被Kite和JUNO反超，Kite有望榮升榜首。

　　無論誰領跑全球，CD19-CAR-T治療血液腫瘤都成功在即，然而，實體瘤的情況又是怎樣？

　　中美腫瘤流行病學對比分析

　　據統計，2015年中國癌癥新發人數約429.2萬，死亡人數281.4萬，平均五年生存率僅36.9%。而美國癌癥患者的五年生存率超過80%，歐洲和日本也都超過65%。

　　同時，中國癌癥圖譜也與西方國家迥異，最常見的為肺癌、胃癌、肝癌、食管癌，這四種癌癥占到中國癌癥患者總數的57%，而美國僅為18%。

　　所以，國人對于CAR-T在實體瘤方面取得突破的期盼更為迫切，新一代實體腫瘤的治療技術在國內是剛性需求。

　　CAR-T在實體瘤方面仍未有質的突破

　　回顧近二十年實體瘤治療技術的發展：

　　?1990年前，治療技術基本以放化療為主；

　　?1990到2010年，小分子靶向藥開始成熟；

　　?從2010年起，免疫治療開始嶄露頭角。

　　雖然目前以CAR-T為代表的細胞免疫治療技術在血液瘤方面已經接近成功，但是在實體瘤治療方面還面臨著巨大的挑戰，主要為靶點、安全性、有效性、產業化四大方面的挑戰。

　　CAR-T治療實體瘤面臨的挑戰

　　靶點

　　目前CAR-T治療實體瘤的已知靶點主要有21個，但是從已注冊臨床試驗的數據來看，CAR-T的治療效果并不理想。其中最普遍的問題是CAR-T治療帶來的副反應——脫靶效應，也就是說正常細胞會表達腫瘤相關抗原(TAA)，從而發生排斥反應。

　　2010年，首例CAR-T治療致死患者就是HER-2－CAR-T攻擊肺部正常內皮細胞所致；脫靶效應會導致體內藥物難以達到最佳有效劑量。

　　哪些方法可以嘗試解決脫靶效應的問題呢？

　　1.單鏈抗體（ScFv）的親和力是關鍵

　　2.抗原高級修飾是突破口

　　CAR-T治療實體瘤面臨的挑戰

　　安全性

　　關于CAR-T自身的安全性，多個研究機構做了大量嘗試，目前CAR-T治療實體瘤的安全性解決方案主要有以下三種：

　　1.自殺基因模式

　　2.CAR-RNA電轉模式

　　3.受體激活模式

　　CAR-T治療實體瘤面臨的挑戰

　　有效性

　　關于CAR-T治療實體瘤的有效性，目前學術界公認的難點包括血管、淋巴結、腫瘤微環境等方面。

　　以血管為例，Ｔ細胞如何穿過血管壁，并成功歸巢到前哨淋巴結和腫瘤組織，取決于Ｔ細胞表達的選擇素、整合素、趨化因子等與血管內皮表達的配體的相互作用。

　　腫瘤微環境（TME）也存在多種抑制信號，抑制效應Ｔ細胞的作用。目前這一類問題還無法得到很好的解決。

　　此外，CAR-T在臨床治療中還有一個突出的問題，就是缺乏足夠的persistence（持續性）。雖然ALL臨床研究顯示，>90%的患者可以獲得CR（有效緩解），但是許多患者1年內就會出現復發。

　　?Novartis的CTL019臨床試驗中已發現PR（部分緩解）患者會在6-12個月內轉為PD（病變進展）；

　　?Kite的Zuma-1 KTE-C19臨床試驗中，發現有CR患者在三個月內復發。

　　目前關于改良CAR的設計也有很多新的嘗試：

　　?CD28 vs. 4-1BB ?(morepotent activator of T cells vs longer cellpersistence)

　　?其他共刺激信號分子ICOS、CD40、MyD88 ?

　　?二代CAR vs. 三代CAR？

　　?逆轉錄病毒 vs. 慢病毒？（逆轉錄病毒－基因沉默，慢病毒－更好的persistence）

　　?睡美人系統？（更安全、無CRS？臨床試驗采用腫瘤負荷低的患者？期待4-1BB）

　　CAR-T治療實體瘤面臨的挑戰

　　產業化

　　困擾CAR-T發展的終極問題可能還是如何產業化。復雜的制備工藝和高昂的生產成本是CAR-T商業化的最大障礙。CAR-T細胞可以冷凍運輸，但制備流程更為復雜。

　　諾華開展的CTL019:r/r B-NHL試驗中，43例患者中有6例的CTL019制備失敗。兒童ALL患者CTL019制備的失敗率更高。制備的復雜和困難引起了監管層的擔憂，因此制約了CAR-T的產業化發展。

　　所以，通用異體CAR技術的發展可能是產業化道路上非常重要的一環。目前在這一塊最為領先的是Cellectis的TALEN技術，已進行了兩例臨床試驗。

　　綜上，雖然CAR-T在實體瘤治療領域雖然還面臨嚴重的困難，路漫道遠，但是相關研究不能放棄或停止。未來，實體瘤的治療也不可能只依靠CAR-T獲得完美的解決方案，實體瘤的聯合免疫治療必然是發展方向。

　　CAR-NK是聯合免疫治療不錯的選擇，在目前已被證實的7種NK細胞系中，NK-92已獲得FDA批準進入臨床試驗。

　　CAR-NK的優點：

　　?絕大多數接受治療的患者并沒有對NK-92細胞產生排斥，表現出很好的臨床安全性。

　　?NK細胞不表達KIRs（殺傷細胞免疫球蛋白樣受體），處于組成型激活狀態，容易安裝各種CAR；

　　?具有細胞毒能力強、經濟、off-the-self（現成的）、容易規模化制備的特點，其產業化之路可能比CAR-T更為順暢。

　　火視觀點

　　?縱觀本次細胞治療國際研討會，學者們一致認為，腫瘤的治療過程非常復雜，想讓人類遠離癌癥的困擾，緊靠單個的CAR-T或者CAR-NK細胞治療遠遠不夠。腫瘤的多方案聯合治療將成為未來趨勢。

　　?此外，腫瘤的轉移機制等尚不清楚，腫瘤的精準治療仍然存在許多學術空白，仍需學術界的繼續努力。

　　?在本次會議上，我們欣喜的看到國內的細胞學術界越來越重視科研成果的臨床轉化。大家已開始關注科研成果在臨床應用的效果，甚至在產業標準化方面做了許多探索和嘗試，這無疑將促進國內生物治療產業的整體發展。

　　?目前亟須監管部門制定更為科學健康的管理政策。