維甲酸抑制結直腸癌的發展

　　最近，斯坦福大學醫學院的研究人員報道稱，維甲酸——來自于維生素A的一種化合物，對于抑制小鼠和人類結直腸癌，起著重要的作用。研究人員發現，癌癥小鼠腸道內的代謝產物水平低于正常水平。此外，如果一些結直腸癌患者的腸道組織中高水平地表達一種蛋白質（可降解維甲酸），那么這些患者往往比其他患者的表現更差。相關閱讀：全反式維甲酸可抑制肺移植排斥反應；美研究人員發現維甲酸相關孤核受體激動劑。

　　這項研究首次解開了維甲酸水平、免疫相關炎癥和腸道微生物之間存在的一種復雜的“共舞”關系。并可能指出了新的方法，來預防或治療人類結直腸癌。相關研究結果發表在8月30日的《Immunity》，病理學和醫學教授Edgar Englema是該研究的資深作者，博士后學者Nupur Bhattacharya和研究生Robert Yuan是本文共同第一作者。

　　Engleman博士說：“腸道不斷地受到外來生物的攻擊。因此，它的免疫系統是非常復雜的。在人類炎癥性腸道疾病（包括潰瘍性結腸炎）和結直腸癌的最終發展之間有著明確的關聯。多年來科學家們知道，維甲酸可抑制腸道炎癥。我們希望將這些點連接起來，并查明維甲酸水平是否以及如何直接影響癌癥的發展。”

　　小鼠腫瘤

　　維甲酸是許多生長和發育過程中所必不可少的，但是當暴露于光時，它也會迅速降解。這使得我們很難準確地檢測這種代謝物在體內的水平。

　　斯坦福大學的研究人員與加州大學伯克利分校的同事合作，設計了一種方法，使用一種稱為定量質譜分析的技術，來測量經兩種化學物質處理的小鼠腸組織中的維甲酸水平：這兩種化學物質其中一種可引起腸道炎癥，另一種可刺激結直腸癌的發展。接受兩種化學物質處理的小鼠，在9至10周的治療過程中發展出了腸道腫瘤；而那些只使用第一種化學物質處理的小鼠卻出現了腸道炎癥，但不是癌癥。

　　Engleman和他的同事發現，患上結直腸癌的小鼠，其腸道中的維甲酸水平，明顯低于出現腸道炎癥但卻沒有發展癌癥的小鼠。進一步的調查顯示，癌癥小鼠體內一種可合成維甲酸的蛋白質產量變低，而另一種降解維甲酸的蛋白質產量則增加了約四倍，從而導致代謝產物水平的快速凈減少。

　　恢復維甲酸水平

　　然后，研究人員想知道，是否有可能通過將視黃酸的水平恢復到正常的范圍，來影響疾病的進展。Engleman說：“當我們增加腸道內維甲酸的量時——通過給動物補充維甲酸或通過阻斷降解酶的活性，我們能夠顯著降低動物的腫瘤負擔。相反，抑制視黃酸活性，顯著增加了腫瘤的負擔。”

　　研究人員進一步研究了降解蛋白在所保存的腸道組織樣本（是從潰瘍性結腸炎或潰瘍性結腸炎相關的結直腸癌患者獲取的）中的水平。由于樣品已被存儲，而不是新鮮收集的，因此，它不能在人類組織中直接測量維甲酸的水平。

　　研究人員發現，類似于他們在小鼠身上看到的結果，與僅僅發炎的組織相比，人類結直腸癌組織有更高水平的降解蛋白和更低水平的合成蛋白。此外，他們看到，降解蛋白的量，與病人的存活期之間存在一個逆相關關系。換言之，與具有較少酶的患者相比，那些腸道組織中降解酶的量增加的患者，往往表現更差。

　　因為研究人員在大腸癌患者（但沒有潰瘍性結腸炎病史）的組織樣本中也觀察到了相似的蛋白質水平變化，所以，他們想知道，影響維甲酸水平的腸道炎癥是否有另一個原因。他們知道，在腸道中自然存在的細菌有時會導致局部炎癥，并推測，它們可能有助于維甲酸缺乏癥和大腸癌的發展。用廣譜抗生素去除這些細菌，大大降低了一些腸癌模型的腫瘤形成，并避免了在小鼠結腸癌和人體腸道組織中看到的維甲酸代謝變化。

　　Engleman說：“我們發現，細菌或分子產生的細菌，可以直接影響腸道中的大量炎癥反應，直接影響維甲酸代謝。通常維甲酸水平是被非常嚴格調節的。這一發現可能對于人類結直腸癌的治療有重要的意義。”

　　進一步的研究表明，通過激活一種稱為CD8 T細胞的免疫細胞，維甲酸可阻斷或減緩癌癥的發展。然后，這些T細胞殺死癌細胞。研究人員發現，在小鼠中，低水平的維甲酸可導致腸組織中CD8 T細胞的數量減少和活化，并增加動物的腫瘤負擔。

　　Engleman說：“通過大量研究，我們越來越明確的是，慢性、陰燃性炎癥是許多類型癌癥的一個非常重要的危險因素。現在，我們已經展示了維甲酸缺乏在大腸癌中所起的作用，我們想確定在人類中是哪些特定微生物啟動了這些變化。最終，我們希望確定的是，我們的研究結果對于預防或治療大腸癌是否有用。”