來自北京大學的消息，北大生命科學學院王憶平課題組通過生物信息學、分子遺傳學及生物化學等手段，對銅綠假單胞菌mexAB-oprM操縱子的表達調控進行了深入研究，發現了一種有趣“嘔吐”機制，也就是說當細菌遭到抗生素攻擊導致其細胞膜出現威脅生命的異常時，細菌將及時感應到的危機信號傳輸給CpxR蛋白，激活mexAB-oprM操縱子，啟動其“嘔吐”機制（外排泵等），將體內的“毒藥”（抗生素等）及時排出體外，從而達到細菌對不同藥物的廣譜耐藥性。
這一研究成果公布在PLoS Pathogens雜志在線版上，田哲賢博士和王憶平教授為該論文的共同通訊作者，王憶平課題組的田哲賢博士為該論文的第一作者。
據介紹，自從1928年英國的弗萊明發明了青霉素以來，抗生素的使用將人們的壽命平均延長了24歲。然而，隨著新抗生素的發現越來越難、越來越少，及細菌對不同抗生素的廣譜的耐藥性越來越強（其耐藥機制之一是通過相似于人類的“嘔吐”行為，即細菌通過非特異性的外排泵對不同化合物的不斷外排，導致細胞內很難達到使其致死的藥物濃度，達到細菌的多重耐藥性；而一般抗生素的給藥劑量也是有限的，否則對人體本身也會產生副作用。），耐藥細菌的感染已經演變成為當前人類面對的強大威脅之一。因此，揭示病原菌的外排泵表達調控機制具有重要意義。
銅綠假單胞菌之所以被列為人類三大條件性致病菌之一，它的一個重要臨床特性就是很容易產生多重耐藥，是一種非常難以消除的病原微生物。在2013年的美國疾控中心（US CDC）把多重耐藥銅綠假單胞菌列為10大耐藥威脅（drug-resistant threats）。銅綠假單胞菌基因組上有12種編碼RND（Resistance-Nodulation-Division）家族多藥外排泵（multidrug efflux pump）的操縱子，銅綠假單胞菌通過調控這些操縱子的表達，使其擁有廣譜的耐藥性。在這12種多藥外排泵中，mexAB-oprM操縱子編碼的外排泵在其臨床分離菌株中起主要的多重耐藥功能。
最新研究通過生物信息學、分子遺傳學及生物化學等手段，對銅綠假單胞菌mexAB-oprM操縱子的表達調控進行了深入研究，發現在大腸桿菌等很多其它細菌中主管響應細胞膜脅迫信號的調節因子CpxR直接參與了mexAB-oprM操縱子的表達調控。體外研究結果證明，只有磷酸化的CpxR蛋白才可以結合mexAB-oprM啟動子上游的靶位點；CpxR蛋白上的天冬氨酸磷酸化保守位點對其體內激活mexAB-oprM啟動子至關重要。由于抗生素對細菌細胞的殺滅作用中也包括對細胞膜的直接或間接的脅迫作用，這暗示著當細菌遭到抗生素攻擊導致其細胞膜出現威脅生命的異常時，細菌將及時感應到的危機信號傳輸給CpxR蛋白，激活mexAB-oprM操縱子，啟動其“嘔吐”機制（外排泵等），將體內的“毒藥”（抗生素等）及時排出體外，從而達到細菌對不同藥物的廣譜耐藥性（卡通表述見圖一）。
圖一：細菌廣譜耐藥產生過程的工作模型。A.細菌“吃進”抗生素；B.細菌“感應到”細胞膜脅迫等異常信號后，通過CpxR激活MexAB-OprM外排泵的表達；C.細菌通過“嘔吐”把體內的抗生素排到體外，達到其耐藥的目的。
這一研究通過在銅綠假單胞菌的實驗室模式菌株PA14中開展研究，揭示了CpxR激活蛋白與mexAB-oprM操縱子之間的調控偶聯。為了探索其臨床意義，研究還對醫院臨床分離菌株進行系統分析，發現CpxR蛋白通過激活MexAB-OprM外排泵的表達，參與了其中部分耐藥臨床分離菌株的高耐藥能力。因此，揭示CpxR對銅綠假單胞菌MexAB-OprM外排泵的表達調控機制，不單對研究細菌耐藥性產生機制具有重要的理論意義，而且對防治日益嚴重的細菌耐藥性問題具有重要的現實意義。
作者簡介：
王憶平
教育經歷
1984年獲得中國科技大學生物系分子生物學專業學士學位；1992年獲得愛爾蘭國立大學科克學院微生物學系博士學位；
工作經歷
1984年-1985年在中科院植物研究所固氮研究室做實習研究員；1986年在德國比勒費爾德大學遺傳學系做訪問學者；
1991年-1992年，愛爾蘭Bio-Research Ireland Food Biotechnology Center，Research Scientist；
1993年在法國巴斯德研究所分子生物學部做博士后；
1994年8月-1999年6月北京大學生命科學學院副教授；
1999年7月至今北京大學生命科學學院教授。
社會服務工作
1995年10月-2002年8月，北京大學生命科學學院副院長；
2002年–2006年，國家“973”重大基礎研究計劃生物固氮項目首席科學家；
2004年，第十四屆國際固氮大會主席；
2010年–2014年，國家“973”重大基礎研究計劃生物固氮項目首席科學家；
榮譽獎勵
1999年國家杰出青年基金獲得者
科研領域描述
本實驗室主要興趣在于：
多年來，本實驗室的工作得到國際同行的認可。主要得到國家自然科學基金、國家科技部“863”、“973”項目基金、國家教育部基金資助、中法先進合作項目、Human Frontier Science Program等項目資助。主要工作包括：大腸桿菌及相關細菌中的基因調控網絡，尤其是碳代謝和氮代謝的調控偶聯；大腸桿菌及相關細菌中的基因調控機理；植物與微生物相互作用的分子生物學及功能基因組學研究；生物修復領域的研究（功能基因的分離）；合成生物學及生物固氮；大腸桿菌定量生物學研究等。取得的主要成就有，發現原核基因表達調控中碳代謝及氮代謝之間的新的偶聯作用及其分子機理；發現DNA物理特性參與基因表達調控（該成果被國際知名學術網站Faculty of 1000 推薦）；提出了激活蛋白－啟動子DNA－σ54-RNA聚合酶所形成的激活復合體的“三明治”結構模型（該成果被國際知名學術網站Faculty of 1000 推薦；使用合成生物學方法，我們使用T7 RNA聚合酶表達系統替代原有的σ54 RNA聚合酶對固氮基因簇的轉錄調控，繞開了原有固氮基因簇對轉錄調控系統中14種調控蛋白的依賴，為最終實現固氮基因向真核系統的轉移打下堅實的基礎；以肺炎克氏桿菌鉬鐵固氮基因簇為底盤，成功的在大腸桿菌中構建了雜合的鐵鐵固氮酶體系，從而在不損失酶活的前提下，成功構建了雜合的只含有10個結構基因的最小鐵鐵固氮酶體系。這一體系的建立，成功的繞開了我國缺乏鉬元素，及植物學界關于線粒體、葉綠體內鉬元素缺乏等問題，為最終實現固氮基因向真核系統的轉移打下堅實的基礎。