首都醫科大劉磊、吉訓明PLOS最新成果

　　作為線粒體動力學中的基本過程，線粒體融合、分裂和運輸是由幾個主要組件調控的，其中包括Miro。作為一個具有高分子量的非典型Rho樣小GTPase，Miro中的GDP/GTP交換可能需要鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEF）的幫助。然而，用于Miro的GEF的還沒有得以確定。近期，來自首都醫科大學北京腦重大疾病研究院的研究人員，通過研究果蠅中的線粒體形態，偶然發現，在正常生理條件下vimar的缺失，可增強線粒體分裂。相關研究結果發表在10月7日的《PLOS Genetics》雜志。首都醫科大學宣武醫院副院長、北京腦重大疾病研究院腦卒中研究所副所長吉訓明和北京腦重大疾病研究院教授陳磊是本文共同通訊作者。延伸閱讀：陳俊、吉訓明教授Nature子刊解析疾病機制；首都醫科大吉訓明教授Nature發布重要研究發現。

　　線粒體的分裂、融合和運輸對于這個細胞器的功能，起著重要的作用。融合和分裂之間的平衡控制著線粒體形態，這是由一系列的大型發動蛋白相關GTPases介導的。在這些GTPases當中，線粒體融合蛋白1/線粒體融合蛋白2（Mfn1/Mfn2）和視神經萎縮蛋白1（OPA1）是負責線粒體融合的核心部件，而發動蛋白相關蛋白1（Drp1）是負責線粒體分裂的核心部件。除了發動蛋白相關家族中的這些GTPase之外，線粒體Rho（Miro）——Rho小GTPase家族的一個非典型成員，具有眾所周知的功能——沿微管運輸線粒體。在生理鈣條件下，Miro還通過抑制分裂而調節線粒體的形態，但機制尚不清楚。大的GTPases，如dynamin-like GTPase家族成員可水解GTP，并交換GTP和GDP，而無需其他調控因子的幫助。然而，小GTPase家族的成員往往需要其他蛋白質幫助，才釋放它們緊密結合的GDP，或增強它們較低的GTPase活性。這些蛋白質分別被稱為鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEF）和GTP酶激活蛋白（GAP）。到目前為止，大多數的小GTPase需要獨特的GEFs或GAPs。

　　了解線粒體動力學的調控，可能有助于我們對付許多人類疾病。例如，OPA1或Mfn2基因突變可導致顯性視神經萎縮或Charcot Marie-Tooth神經2A型。異常的線粒體裂變也會促進衰老和細胞死亡。在壞死性凋亡中，necrosome的形成可通過Drp1去磷酸化而促進線粒體裂變。在神經元興奮性中毒中，鈣離子是超載的，從而導致Mfn2蛋白的水平降低，這增強了線粒體分裂，并導致神經細胞壞死。此外，也有其他成分（如Miro）可能參與了這個過程。Miro有兩個EF手狀基序，可結合鈣；因此，Miro可能隨著線粒體運動性降低而結合鈣離子，以滿足局部日益增長的能源需求。有趣的是，當存在過量的鈣時，Miro也促進了線粒體裂變，這有別于正常鈣濃度條件下其在裂變中的抑制作用。目前尚不清楚的是，Miro是否在神經元壞死中發揮一個功能性的作用。

　　線粒體形態代表著線粒體融合和分裂之間的一個短暫平衡。在以往的研究中，研究人員在酵母中使用一種有系統的遺傳篩選，覆蓋大約88%的基因，確定了117個調節線粒體形態的基因。同樣，有研究對線蟲中可能編碼線粒體蛋白的719個編碼基因進行篩選之后發現，這些基因當中有超過80%的基因調節線粒體形態。雖然許多基因可能調節線粒體形態，它們與主要線粒體融合和裂變組件之間的關系，目前還不清楚。

　　在這項研究中個，通過研究線粒體的形態，該研究小組意外的發現，vimar（visceral mesodermal armadillo-repeats）——編碼一個非典型的GEF——的缺失可促進果蠅飛行肌細胞中的線粒體分裂。此外，研究人員發現，vimar在體外能夠與Miro相互作用。從遺傳學角度來說，vimar需要Miro正常的GDP或GTP結合活性，以影響線粒體的形態，從而表明vimar可能是Miro GEF。此外，研究人員在PINK1帕金森病突變模型（PD）中發現，在壞死和線粒體融合過程中，Miro /vimar復合體可抑制線粒體分裂，從而使vimar成為一個潛在的藥物靶標。

　　（生物通：王英）

　　注：吉訓明，1970年生，主任醫師，教授，博士生導師。創新研究課題組長（PI），北京市老年醫學研究中心副主任，首都醫科大學宣武醫院副院長，北京市科委腦血管病重大項目首席專家。北京腦重大疾病研究院腦卒中研究所副所長。2000年畢業于天津醫科大學獲醫學博士學位，隨后在我國著名神經外科專家凌鋒教授指導下從事博士后研究工作。2001年，參加Yasargil 顯微外科訓練班，以優異成績畢業，2002年博士后出站留院工作。先后入選北京市科技骨干計劃、北京市“十百千”人才、“教育部新世紀人才”和北京市高層次衛生人才項目。2005-2006年期間先后兩次赴邁阿密大學國立腦血管病研究所和哈佛大學麻省總醫院做高級訪問學者。回國后，按照國際標準組建了宣武醫院腦血管病實驗室，引進和培養了一支高水平的腦血管研究團隊，為宣武醫院腦血管病基礎研究搭建了高水平的研究平臺。

　　劉磊，1966年生，研究員，博士生導師。北京腦重大疾病研究院教授。1996年畢業于美國堪薩斯大學生理與細胞生物學系，獲碩士學位，2002年畢業于美國衣阿華大學分子生理學專業，獲博士學位。在美國衣阿華大學醫學院內科做博士后、在美國衣阿華大學醫學院內科及北京大學生命科學學院任研究員，在北京腦重大疾病研究院腦卒中所任教授。科研方向是細胞死亡與衰老的分子機制及藥物開發。