來自同濟大學生命科學與技術學院的研究人員揭示了磷酸肌醇依賴性的細胞極性在腎臟發育以及纖毛發生過程中起重要的作用，從而闡明了人類Joubert綜合征機制。
這一研究成果在腎臟領域頂級期刊《Journal of the American Society of Nephrology》（JASN）在線發表，并迅速被Nature reviews nephrology雜志作為亮點進行推薦（Ciliopathies: Inpp5e links lipids, cysts and cilia）。
領導這一研究的是同濟大學生命科學與技術學院曹瑩教授，曹教授早年畢業于清華大學，其實驗室主要以斑馬魚為模型，從細胞極性和表觀遺傳變化兩方面入手，研究多囊腎的疾病機制，同時，用斑馬魚的多囊腎模型進行中草藥的篩選。
磷酸肌醇是磷脂酰肌醇由不同的磷酸激酶和磷酸酶催化而成的衍生物。由于不同的磷酸激酶和磷酸酶有不同的時空表達，使得不同的磷酸肌醇在細胞內的時空分布受到非常精細的調控。同時，由于磷酸肌醇在細胞正常生理活動中的重要功能，這些磷酸激酶和磷酸酶對于維持細胞正常功能有非常重要的作用，其突變尤其是磷酸酶的突變會導致包括癌癥、神經系統、肌肉系統、泌尿生殖系統等一系列的疾病，目前已經在人類疾病中鑒定出包括INPP5E 在內的編碼磷酸酶的8 個致病基因。INPP5E的蛋白產物是磷酸肌醇-5-磷酸酶E，負責水解PtdIns(4,5)P2和/或PtdIns(3,4,5)P3中肌醇環上5號位的磷酸根。
此前科學家們對病人中的突變體INPP5E的研究發現這些突變體編碼的蛋白喪失了水解PtdIns(4,5)P2和/或PtdIns(3,4,5)P3的功能，而且會導致纖毛的不穩定，但具體機制不詳。
在這項研究中，研究人員揭示了磷酸肌醇依賴性的細胞極性在腎臟發育以及纖毛發生過程中起重要的作用。
這篇論文以斑馬魚作為模型，研究了Inpp5e的作用機制。研究人員發現Inpp5e 在體內主要定位于腎管上皮細胞頂面，通過水解抑制PtdIns(3,4,5)P3，從而維持PtdIns(4,5)P2在細胞頂面的分布，后者進一步通過Ezrin招募F-actin以及錨定纖毛基體到細胞頂面，促進纖毛生成。
而在inpp5e缺失的胚胎中， PtdIns(3,4,5)P3錯誤地分布到細胞頂面，使細胞頂面轉化為底側面、PtdIns(4,5)P2在細胞頂面消失、最終導致纖毛生成以及多囊腎的缺陷。根據這個機制，研究人員使用PtdIns(3,4,5)P3的抑制劑LY294002 處理inpp5e缺失的胚胎，發現可以從細胞水平、器官形態以及功能各方面回復由inpp5e缺失導致的纖毛生成以及多囊腎等缺陷，從而為Joubert綜合征和多囊腎的治療提供了新的藥物靶標和思路。
作者簡介：
曹瑩
清華大學生物科學與技術系本科畢業。2005年，清華大學生物科學與技術系細胞與發育專業，博士畢業。博士期間，主要研究FGF信號通路在斑馬魚早期胚胎發育中的作用。
2005年至2010年，耶魯大學醫學院遺傳系從事博士后研究，主要研究多囊腎的分子機制。2010年9月起，任同濟大學生命科學與技術學院教授，博導。實驗室主要以斑馬魚為模型，從細胞極性和表觀遺傳變化兩方面入手，研究多囊腎的疾病機制，同時，用斑馬魚的多囊腎模型進行中草藥的篩選。
