Alkermes抗抑郁藥物三期臨床一勝兩負,美國FDA再次面臨考驗

　　今天愛爾蘭生物制藥公司Alkermes宣布其抗抑郁藥物ALKS5461在一個叫做FORWARD-5的臨床試驗中達到一級臨床實驗終點。該臨床試驗有407位對標準療法應答不佳的受試者，按照Montgomery-？sberg抑郁評定量表和安慰劑相比患者的抑郁嚴重程度獲得明顯改善，但沒有報道具體評分，據說副作用一般不是很嚴重。Alkermes公司的CEO Richard Pops披露，準備把這個結果和之前的二期臨床結果打包申報上市。投資者反應強烈，Alkermes公司股票在市后交易中暴漲45%至每股61美元。

　　抑郁是一個非常常見的大眾性疾病，據說高達三分之一的人群有不同程度的抑郁。全球有3-4億的人口受抑郁的困擾，而且多數患者對標準療法不應答。在美國有60%以上的患者需要使用二線藥物，其中大于40%的人群對二線藥物的應答也不理想。更嚴重的是因為開發抗抑郁癥藥物非常困難，多數藥廠已經逐漸離開這個領域。安慰劑效應大而又波動是抗抑郁藥物開發的主要難題之一。

　　一天一次口服的ALKS5461是丁丙諾啡（Buprenorphine）和Samidorphan（ALKS 33）的復方組合。前者是阿片受體kappa亞型拮抗劑，但有mu亞型激動劑活性，所以有成癮風險。Samidorphan則是mu亞型拮抗劑，可以抵消丁丙諾啡的激動劑功能，凈結果是抑制kappa亞型。臨床實驗表明，每天服用一次ALKS 5461，不會引起上癮。ALKS 5461早在2013年10月獲得美國FDA的快速審批資格，用于治療標準療法不起作用的重度抑郁癥（MDD）的輔助治療。但在今年1月21日，Alkermes公布ALKS5461在共有814位對標準療法應答不佳的受試者參與的FORWARD-3和FORWARD-4試驗中，兩個劑量的ALKS5461都未能比安慰劑改善抑郁癥狀。Alkermes股票當天被無情腰斬。

　　盡管Alkermes的CEO信誓旦旦，對FDA批準以FORWARD-5為主體的新藥申報充滿信心，但筆者以為FDA據此批準ALKS5461的機會很小，相反很有可能要求Alkermes再做一個三期臨床。正是因為抗抑郁類藥物安慰劑效應比較大，即使上市上市藥物之前也經常在晚期臨床試驗中錯過試驗終點，所以這樣藥物的批準通常需要至少2個或以上的陽性3期臨床結果。除非FORWARD-5的陽性結果非常顯著，以至于能使FDA再次破例。至于Richard Pops提到的采用之前二期臨床的陽性結果替代，這個二期臨床不僅未達到統計學顯著，而且量效曲線成U型，即低劑量療效好于高劑量。

　　FDA在上個月批準了Sarepta Therapeutics極富爭議的RNA藥物Eteplirsen（商品名Exondys 51），用于治療外顯子51跳躍型杜氏營養肌不良癥（DMD）。據此許多投資者認為FDA批準新藥的門檻有所下降。一些藥廠甚至也躍躍欲試，再次申報一些之前被拒的新藥申請。“但這個審批決定不是建立在嚴格的科學數據之上，而是真情戰勝了科學，是FDA傲慢與偏見的產物。”所以筆者認為投資者的這次反應有點過度，股票市后交易漲至每股61美元，回到今年1月Alkermes公布2個失敗臨床結果之前的水平。Alkermes公司的這次臨床申報可能再次讓美國FDA面臨考驗。