Cell子刊：“垃圾”DNA的陰暗面

在基因之間的DNA片段，散布著重復序列，曾經被認為是“基因組垃圾”，但現在科學家們了解到，一些這樣的垃圾DNA并不是無害的。

在《Cell Reports》發表的一項研究中，來自北卡羅來那大學（UNC）Lineberger綜合癌癥中心的研究人員報道稱，某些短的DNA重復序列，或“垃圾DNA”，在尤文肉瘤的發展中起著重要的作用，這是一種罕見的骨與軟組織腫瘤，在兒童和青少年中最常見。

該研究的資深作者、UNC兒科腫瘤學家、UNC醫學院兒童癌癥副教授Ian J. Davis博士說：“有些人可能仍然認為這些非編碼序列是垃圾序列；它們的確不起什么作用，只是基因組更著名部分的隨處者。但是我們發現，這些重復序列基于它們與不成熟細胞共有的特性，有助于尤文氏肉瘤的發展。”

對于大多數尤文氏肉瘤患者來說，他們的腫瘤有一個突變，可產生一個新的基因稱為EWSR1-FLI1。該基因可編碼一種突變蛋白，稱為癌基因，可驅動癌癥。但事實證明，該突變蛋白不能單獨起作用。

UNC Lineberger綜合癌癥中心的研究人員發現，DNA的特定狀態可增強對致癌蛋白攻擊的敏感性。特別是，DNA重復序列與一類組蛋白相互作用，后者就像一個線軸，DNA包裹在它周圍，為腫瘤蛋白提供一個機會性的環境。在某些位點上，DNA更“開放”或在組蛋白線軸的周圍打開，使它們更容易接近致癌蛋白。

Davis和他的合作者們發現，某些重復DNA序列與尤文氏肉瘤中的組蛋白相互作用的方式，與干細胞有著驚人的相似，干細胞是不成熟的細胞，可以成為多種類型的細胞。他們認為，干細胞中這些重復位點上垃圾DNA和組蛋白相互作用的方式，可讓致癌蛋白與DNA相互作用，從而改變了許多基因表達的方式。

Davis說：“我們發現，干細胞中的基因組的組織方式有一個新特征，而這最終解釋了這些不成熟的細胞和尤文肉瘤的發展之間的聯系。我們認為這是致癌基因利用現有環境的一種方式，并對于“為什么癌癥在其發展過程中可能有一個非常特定的窗口”提供了一些見解。這有點像種子和土壤的關系。癌蛋白的“種子”只能在正確的干細胞“土壤”中才能形成癌癥。

這些發現是基于Davis等人以前的研究，他們此前發現癌蛋白會移動到某些非編碼、重復的DNA序列――這些重復的部分，一直是科學和進化爭論的一個來源，并在同一時間，被稱為“垃圾DNA”。在這些位點上，致癌蛋白有助于使這些位點上的DNA保持“開放”狀態，從而讓附近的基因被讀取并作為蛋白質的建設藍圖。涉及腫瘤發展的許多基因位于這些重復的DNA位點附近。

雖然蛋白傾向于移動是眾所周知的，但是研究人員無法解釋“為什么它移動到某些重復序列，卻不移動到其他相同的區域，為什么癌蛋白不能夠在任何類型的細胞中起作用”。

該研究的第一作者Nicholas Gomez博士說：“我們實驗室先前的研究已經證明，在這些重復的DNA區域，染色質的可及性有所增加。我們不知道的是，干細胞中這些區域的狀態。有趣的是，我們發現，在間充質干細胞中有著最高可及性的那些重復區域，可預測腫瘤中癌蛋白可能會結合的區域。”

現在，Davis和他的同事們都集中在確定某種療法，可以改變尤文肉瘤癌基因所靶定的染色質。作為一個兒科腫瘤學家，Davis旨在通過研究，更好的理解、并可能改善這種癌癥的治療。

他說：“我看到臨床上難以治療和往往無法治愈的癌癥兒童，以及可治愈的癌癥兒童，需要幾個月或有時幾年的毒性化療。這些疾病和療法對兒童及其家庭的影響是深刻的。這給了我一個特別的動力，在實驗室開展研究，進一步了解這些疾病，并使用這些信息來嘗試推進治療。”