復旦雷群英教授與美國學者：檳榔既能致癌又能抑癌？！

　　近期，美國埃默里大學Winship癌癥研究所、UT西南醫學中心、耶魯大學醫學院和復旦大學等處的研究人員發現，檳榔堿（Arecoline）——檳榔的興奮劑成分，具有抗癌特性。他們這項研究結果將發表在最新一期的《Molecular Cell》雜志。

　　在亞洲的許多國家，檳榔是一種通過咀嚼來獲得興奮劑效應的零食，有證據顯示它與口腔癌、食管癌的發展有關。類似于尼古丁，檳榔堿被確定為ACAT1酶的抑制劑，有助于癌細胞中扭曲代謝的Warburg效應。

　　作為一個被廣泛引用的例子，健康新聞的觀察人士抱怨，咖啡可能導致癌癥。本文資深作者、埃默里大學醫學院和Winship癌癥研究所血液學和腫瘤學教授陳靖（音譯，Jing Chen）博士說，檳榔堿不是另一個同一趨勢的實例。他表示：“這只是一個原理論證，表明ACAT1是一個很好的抗癌靶標。我們將檳榔堿視為其他更有效和更具選擇性的化合物的一個先鋒。”

　　陳教授說，我們可以把檳榔堿比作砷，砷的一種形式可用于治療急性早幼粒細胞白血病，但也與幾種癌癥有關。他說，另外，如果不是口服，檳榔堿的促癌作用可能是有限的。

　　陳教授說：“當檳榔堿首先出現在一次化學篩選中時，我聽起來這就像一個致癌物。但致癌作用都取決于劑量，以及它是如何進入人體的。”

　　該論文的共同第一作者是放射腫瘤學助理教授Jun Fan博士和博士后研究員Ruiting Lin博士。Winship癌癥研究所的共同作者包括Taofeek Owonikoko博士、Manila Gaddh博士、Martha Arellano博士、H. Jean Khoury博士、Sumin Kang博士、Paul Doetsch博士，Sagar Lonial博士和Walter Curran博士。復旦大學的雷群英教授和Lu Zhou，也是本文共同作者。

　　Warburg效應，是以1931年諾貝爾獎獲得者Otto Warburg命名的，說明癌細胞傾向于葡萄糖的低效利用，被稱為糖酵解，并淡化了它們的線粒體。癌細胞從這個代謝扭曲中受益，因為糖酵解的副產品可以作為快速增長的構建模塊。

　　陳教授的實驗室曾發現，線粒體硫解酶ACAT1（乙酰輔酶A乙酰轉移酶）作為調節Warburg效應的一個控制閥。在本文中，研究者發現，在多種腫瘤細胞中ACAT1的酶活性較高，即使ACAT1蛋白的水平都差不多。

　　原因是，蛋白在癌細胞中集群在一起，成為四聚體。酪氨酸激酶，在癌細胞中通常是超速的，可“劫持”ACAT1，并把它變成四聚體，使它們更加具有酶活性。

　　但是檳榔堿——是在FDA批準的2000個小分子化合物篩選中確定的，可抑制ACAT1并防止其形成四聚體。研究人員發現，檳榔堿可與ACAT1蛋白的一部分形成化學鍵。

　　檳榔堿似乎發揮了研究人員認為它會起到的作用：它幫助細胞新陳代謝遠離糖酵解。在培養的和移植到小鼠體內的肺癌和白血病細胞中，該化合物可抑制癌細胞的生長，并沒有影響正常血細胞的生長。

　　ACAT1抑制劑可能是有毒的嗎？

　　ACAT1酶似乎有雙重作用。它分解酮和氨基酸異亮氨酸，它也通過乙酰化修改其他蛋白質，這就是它如何調節Warburg效應的。

　　ACAT1中的遺傳突變，是一種非常罕見的代謝紊亂（稱為β-酮硫解酶缺乏癥）的根本原因。ACAT1的完全抑制，可誘導類似于這種疾病的副作用。但是當Winship癌癥研究所的研究小組使用檳榔堿或遺傳學工具完全“敲除”細胞中的ACAT1時，主要影響是在蛋白乙酰化，而對酮的代謝沒有影響。

　　他說，雖然研究人員在用檳榔堿治療小鼠時沒有發現明顯的毒性，但是仍然需要對檳榔堿和類似的化合物，開展更廣泛的藥代動力學和毒理學研究。