年終盤點：2016年國內不容錯過的重磅生物研究

　　時間總是過得很快，2016年馬上就要過去了，迎接我們的將是嶄新的2017年，2016年，我國有很多優秀科研機構的科學家們都做出了意義重大、影響深遠的研究成果，發表在國際頂級期刊上。本文中小編盤點了2016年我國科學家發表的一些重磅級研究，以饕讀者。

　　 --結構生物學 --

　　1.清華大學 施一公團隊

　　三小核核糖核蛋白復合物3.8埃的結構：對剪接體組裝及催化的理解

　　Science

　　2016年1月29日，清華大學生命學院施一公教授研究組在《Science》雜志就剪接體的結構與機理研究再發長文，題為《U4/U6.U5 三小核核糖核蛋白復合物3.8埃的結構：對剪接體組裝及催化的理解》（The 3.8 A Structure of the U4/U6.U5 tri-snRNP： Insights into Spliceosome Assembly and Catalysis），報道了釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）剪接體組裝過程中的一個關鍵復合物U4/U6.U5 tri-snRNP高達3.8埃分辨率的冷凍電鏡結構，并在此基礎上分析了剪接體的組裝機制，為進一步理解剪接體的激活及前體信使RNA（pre-mRNA）剪接反應的催化機制提供了重要分子基礎。該結構與2015年8月施一公研究組報道的分辨率為3.6埃的裂殖酵母（Schizosaccharomycs pombe）剪接體結構的對比揭示了剪接體在pre-mRNA剪接反應過程中作為核酶（ribozyme）的催化本質，是RNA剪接研究領域的又一重大進展。

　　在該文中，施一公團隊探索并優化了蛋白提純方案，獲得了性質良好的釀酒酵母U4/U6.U5 tri-snRNP復合物的蛋白樣品，并利用單顆粒冷凍電鏡技術重構出了總體分辨率為3.8埃的三維結構，核心區域分辨率更是高達3.0-3.5埃，從而首次將該復合物分辨率推進至近原子分辨率，并搭建了該復合物的原子模型。

　　2.生命科學聯合中心 施一公團隊

　　進一步闡明了真核細胞剪接體復合物的詳細作用機制

　　Science

　　http：//news.bioon.com/article/6689018.html

　　2015年，中國科學院院士施一公教授領導的團隊在《科學》雜志上“背靠背”刊登兩篇重磅論文，首次獲取了真核細胞剪接體復合物的高分辨率三維結構，并詳細闡述了剪接體對前體mRNA進行剪接的基本作用機理。而在2016年8月28日出版的《科學》雜志上，施一公教授的課題組再次發表兩篇關于剪接體的重量級論文，進一步闡明了這一關鍵復合體的詳細作用機制。

　　前體mRNA剪接這一最為基本生命過程的重要性不言而喻。然而，我們對它的了解卻受限于剪接體高度復雜和動態的結構。組成剪接體個別蛋白的結構可以通過X射線晶體衍射手段去解析，而當要研究剪接體的整體結構時則需用到單顆粒冷凍電子顯微技術。最近，清華大學施一公教授的課題組在這一領域再度取得重大突破。他們首次以3.5埃和3.4埃的高分辨率分別解析了釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）Bact和C剪接體的整體結構。上述研究成果以兩篇論文的形式于8月28日發表在《科學》雜志上。

　　▲Bact剪接體結構（圖片來源：《Science》）

　　▲C剪接體結構（圖片來源：《Science》）

　　該重要發現為理解mRNA的成熟過程提供了寶貴的信息，以幫助人們在分子水平上構建出一幅mRNA剪接過程的微觀而宏大的圖景。

　　3 .清華大學、中科院微生物所 顏寧、高福團隊

　　NPC1蛋白介導膽固醇轉運和埃博拉病毒入侵的分子機制

　　Cell

　　http：//news.bioon.com/article/6683480.html

　　6月2日《細胞》發表了一篇題為《NPC1蛋白介導膽固醇轉運和埃博拉病毒入侵的分子機制》的研究論文，此研究系清華大學顏寧課題組與中國疾控中心、中科院微生物組高福院士課題組合作的一項最新成果，在世界上首次解析出NPC1蛋白的清晰結構，并初步揭示了它的工作過程，從而為干預、治療罕見遺傳疾病"尼曼-皮克病"和埃博拉病毒打開了新大門。

　　NPC1是一個由1278個氨基酸組成并含有13次跨膜螺旋的膜蛋白，該論文在國際學術界首次報道了人源膽固醇轉運蛋白NPC1的4.4埃分辨率冷凍電鏡結構。并分析探討了NPC1和NPC2兩個蛋白協作介導細胞內膽固醇轉運的分子機制，同時為理解NPC1介導埃博拉病毒入侵的分子機制提供了分子基礎。

　　4.清華大學 顏寧團隊

　　解構鈣離子通道蛋白

　　Nature

　　http：//news.bioon.com/article/6690030.html

　　最近，顏寧教授的團隊取得關鍵突破，通過改進實驗條件，將解析Cav1.1結構的分辨率提高到了3.6埃，從而揭示了這一重要的離子通道蛋白之前尚未解析的工作機理細節。這一成果發表于《Nature》期刊上。

　　顏寧教授課題組的工作為我們首次提供了一個較為完整的Cav1.1通道蛋白的近原子結構模型，為對肌肉興奮收縮偶聯過程進行根本性的解讀提供了基礎。不僅如此，Cav1.1通道蛋白結構的成功解析使得與之進化上相近的Ca2+或Na+離子通道蛋白的同源建模和工程改造成為可能，為解讀這兩類通道蛋白功能和相關病理提供可行的三維結構模型，并為基于上述結構的藥物設計提供了重要基礎。

　　5.中國科學院生物物理研究所 柳振峰研究組、章新政研究組與常文瑞-李梅研究組

　　首次解析了菠菜光系統II-捕光復合物II超級膜蛋白復合體（PSII-LHCII supercomplex）的高精度三維結構

　　Nature

　　中國科學院生物物理研究所柳振峰研究組、章新政研究組與常文瑞/李梅研究組通力合作，聯合攻關，通過單顆粒冷凍電鏡技術，在3.2埃分辨率下解析了高等植物（菠菜）光系統II-捕光復合物II超級膜蛋白復合體（PSII-LHCII supercomplex）的三維結構。該項研究工作于2016年6月2日在《自然》發表。

　　在對高等植物光系統II超大膜蛋白復合物樣品的分離制備和晶體學研究方法長期探索的基礎上，該研究團隊及時引進并應用單顆粒冷凍電鏡技術，通過聯合三個課題組的優勢科研力量并發揮各自的特長，團結奮戰，協作攻關，以最高的效率在較短的時期內取得了突破性進展，高質量完成了該項具有高度挑戰性的國際前沿研究課題。

　　本文在對菠菜PSII-LHCII超級復合物內部高度復雜的色素網絡進行深入分析的基礎上，首次揭示了LHCII、CP29以及CP26向核心天線復合物CP43或CP47傳遞能量的途徑。同時，還對在光保護過程中發揮作用的潛在能量淬滅位點進行了定位。研究結果對于進一步在分子水平理解PSII-LHCII超級復合物中的能量傳遞時間動力學和光保護機理具有重要意義。

　　6.中國科學院生物物理研究所生物大分子國家重點實驗室、上海科技大學

　　獲得迄今為止最為清晰的大麻素1型受體的結構圖

　　Cell

　　http：//news.bioon.com/article/6691499.html

　　在一項研究中，來自中國科學院生物物理研究所生物大分子國家重點實驗室和上海科技大學等機構的研究人員獲得迄今為止最為清晰的導致與大麻相關的“high”的大麻素1型受體（cannabinoid receptor 1， CB1）的結構圖。CB1的三維結構圖揭示出四氫大麻酚（THC）等分子如何結合到CB1上，其中已發現CB1嵌入到很多神經細胞的表面中。這可能解釋了旨在模擬大麻制品使用但不會產生“high”的止痛藥能夠導致不想到的副作用，這就為開發未來的療法奠定基礎。相關研究結果發表在2016年10月20日的Cell期刊上，論文標題為“Crystal Structure of the Human Cannabinoid Receptor CB1”。

　　7.清華大學生命科學學院、結構生物學高精尖創新中心、日本弘前大學 高寧課題組、Hyouta Himeno團隊

　　揭示新的non-stop mRNA翻譯終止機制

　　Nature

　　http：//news.bioon.com/article/6693833.html

　　2016年12月1日，清華大學生命科學學院、結構生物學高精尖創新中心高寧課題組和合作者在《Nature》在線發表題為Mechanistic insights into the alternative translation termination by ArfA and RF2的研究論文。該論文報道了大腸桿菌中non-stop mRNA在核糖體上的翻譯終止狀態復合物的高分辨冷凍電鏡結構，并揭示了ArfA在non-stop mRNA翻譯終止過程中的作用機制。

　　高寧課題組在體外組裝了ArfA/RF2、non-stop mRNA、tRNA與70S核糖體的復合物，并獲得了該復合物的高分辨冷凍電鏡結構（3埃分辨率，核心區域接近2.6埃）。

　　這項研究展示了自然界的一種奇妙的功能模擬機制：具有極大結構柔性的小蛋白可以通過結構模擬來取代mRNA上的三堿基終止密碼子的功能。值得一提的是，在這項工作發表的同一天，Nature和Science同時在線發表了來自德國（慕尼黑大學Wilson實驗室）和英國（MRC Ramakrishnan實驗室，2009 Nobel化學獎）科學家的相似的工作。

　　8.華中農業大學生科院/作物遺傳改良國家重點實驗室 殷平

　　N6腺嘌呤甲基轉移酶METTL3-METTL14蛋白復合體晶體結構

　　Nature

　　2016年6月23日，國際學術期刊《Nature》發表了華中農大生科院/作物遺傳改良國家重點實驗室殷平教授結構生物學團隊關于N6腺嘌呤甲基轉移酶METTL3-METTL14蛋白復合體晶體結構的最新科研進展。論文以“Structural basis of N6-adenosine methylation by the METTL3-METTL14 complex”為題，首次報道了METTL3-METTL14蛋白復合體晶體結構，該結構揭示了RNA N6腺嘌呤甲基化修飾過程中的結構基礎，并為進一步研究m6A功能和藥物篩選提供了思路。此研究是表觀遺傳學領域的一項突破。

　　9.中國科學技術大學與南京農業大學 蔡剛課題組、王偉武課題組、劉海燕課題組

　　首次揭示ATM激酶精細三維結構

　　Nature Communications

　　http：//news.bioon.com/article/6683762.html

　　中國科學技術大學蔡剛課題組與南京農業大學王偉武課題組、中國科大劉海燕課題組合作，首次揭示了毛細血管擴張共濟失調癥突變蛋白——ATM激酶的精細三維結構，為理解ATM激酶活性嚴謹調控的分子機制以及研發新型腫瘤放療的增敏劑提供了重要線索，該研究成果發表于5月27日的《自然·通訊》上。

　　蔡剛課題組經過大量系統嘗試，克服了重重困難獲得了高純度、高均一度、有活性的ATM激酶，并順利在中科院生物物理研究所生物成像中心完成高分辨率冷凍電鏡（Cryo-EM）數據的收集，解析了分辨率8.7埃的ATM激酶的三維結構。該結構是ATM第一個冷凍電鏡結構，揭示了ATM激酶的各個結構域及其之間的相互作用。尤其是ATM同源二聚體呈現出張開翅膀的蝴蝶構象，二聚體的相互作用界面清晰可辨；激酶活性區域位于蝴蝶的頭部，分辨率相對較高，其原子結構模型得到構建，并顯示出底物結合的位點。該研究揭示了ATM 激酶活性嚴謹調控的結構基礎。

　　 --微生物與免疫 --

　　10.中國農業大學、中國科學院微生物研究所 李向東、高福團隊

　　發現寨卡病毒對男性生殖系統或有影響

　　Cell

　　http：//news.bioon.com/article/6693079.html

　　北京時間2016年11月22日，國際學術刊物《Cell》雜志在線發表了中國農業大學教授李向東課題組與中國科學院微生物研究所研究員、中科院院士高福團隊合作的一項最新發現。這支來自中國的聯合團隊發現，寨卡病毒在小鼠模型中可以引起睪丸損傷并最終導致雄性不育。這一發現從新的角度揭示了寨卡病毒影響人類健康的可能性。

　　這一發現找到了寨卡病毒通過精液傳播的科學依據，也提示該病毒通過性傳播引起的進一步的危害。作為中國疾病預防控制中心副主任，高福對病毒的這一特性充滿警覺：“中國剛剛開放了二孩政策，那么寨卡病毒就有可能會影響我們國家下一代的健康。建議國家高度重視這種病毒的防控。”

　　11.中國科學院微生物研究所、中國疾病預防控制中心 高福研究團隊

　　埃博拉病毒糖蛋白結合內吞體受體NPC1的分子機制

　　Cell

　　http：//news.bioon.com/article/6677322.html

　　2016年1月14日，國際學術期刊Cell 在線發表中國科學院微生物研究所、中國疾病預防控制中心高福研究團隊的文章Ebola Viral Glycoprotein Bound to Its Endosomal Receptor Niemann-Pick C1（《埃博拉病毒糖蛋白結合內吞體受體NPC1的分子機制》），從分子水平闡釋了一種新的病毒膜融合激發機制（第五種機制），這種新型機制與之前病毒學家們熟知的四種病毒膜融合激發機制都大為不同，成為近年來國際病毒學領域的一大突破；該研究為抗病毒藥物設計提供了新靶點。

　　該研究加深了人們對埃博拉病毒入侵機制的認識，為應對埃博拉病毒病疫情及防控提供重要的理論基礎。

　　12.清華大學 向燁

　　中和埃博拉病毒的人保護性抗體的結構和分子基礎

　　Science

　　2016年3月18日清華大學向燁課題組Science發表的文章報告了兩個人源單克隆抗體，mAb100和mAb114對非人類的靈長類動物的所有埃博拉病毒癥狀，包括病毒血癥起保護作用。此外單獨用mAb114靜脈注射治療治療，即使是感染5天后，也可以對獼猴起保護作用防止其染病和死亡。而對照的獼猴顯示出埃博拉病毒癥的特征，九天后死亡。清華大學醫學院的向燁研究員和NIH的Nancy J. Sullivan為文章的共同通訊作者。

　　研究顯示mAb114與埃博拉病毒核心的糖蛋白結合而中和病毒。埃博拉病毒的糖蛋白，被稱為受體結合域，先前被認為用抗體對此區域是遙不可及的。因為它被病毒其它的部分很好地保護起來，只在病毒進入細胞內部后暴露。這是第一個被證實的通過和病毒的細胞受體結合而中和病毒的抗體。

　　該研究建議mAb114可以作為一種有效的療法，值得進一步探索。這些結果表述了這兩個保護性抗體作用的基礎，并可能促進治療和疫苗的發展。

　　13.清華大學 向燁

　　揭示了細菌病毒突破宿主細胞內膜新機制

　　Nature

　　2016年6月23日，《Nature》雜志發表了清華大學醫學院向燁研究組題為“The bacteriophage φ29 tail knob protein possesses a pore-forming loop for cell membrane penetration”的研究論文，論文揭示了細菌病毒突破宿主細胞內膜新機制。

　　論文通過對細菌病毒φ29尾部蛋白gp9(gene protein 9)結構及生化研究，發現病毒利用gp9的一段疏水性肽段在宿主細胞膜上形成孔道，并通過其注射基因組DNA入宿主細胞內。通過比較噬菌體φ29尾部末端蛋白gp9全長和突變體gp9△417-491的晶體結構，向燁實驗組發現gp9蛋白能夠形成六聚體通道結構。

　　14.浙江大學免疫學研究所 曹雪濤團隊

　　找到抗病毒免疫細胞"開關"

　　自然-免疫學

　　http：//news.bioon.com/article/6686115.html

　　免疫系統作為機體的自衛系統，主要是依靠免疫細胞的防御功能，但免疫細胞又是如何識別外來病毒，如何自主進行防御工作的呢？

　　中國工程院院士曹雪濤團隊發現DNA甲基化酶Dnmt3a能夠使天然免疫細胞針對病毒感染處于高敏感狀態，一旦識別病毒入侵就可以顯著產生干擾素和啟動抗病毒天然免疫反應。此研究結果于5月30日的《自然-免疫學》上在線發表。

　　研究人員選擇能夠通過調控DNA甲基化來決定基因表達的"表觀遺傳調控分子"為觀察點，經篩選發現DNA甲基化酶Dnmt3a能夠促進天然免疫細胞高效釋放I型干擾素。研究結果表明，DNA甲基化能夠維持抗病毒信號轉導通路的關鍵分子高表達，為天然細胞在病毒入侵時及時高效啟動抗病毒免疫反應做充分準備。該發現揭示了抗病毒免疫應答新型表觀遺傳機制，也為病毒感染性疾病防治提供了新的分子靶點。

　　15.中國科學院上海生命科學研究院 許琛琦、李伯良

　　通過調節膽固醇代謝增強CD8+ T細胞的抗腫瘤反應

　　Nature

　　http：//news.bioon.com/article/6680158.html

　　國際學術期刊Nature于2016年3月16日在線發表了中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所分子生物學國家重點實驗室/國家蛋白質科學中心（上海）許琛琦研究組和分子生物學國家重點實驗室李伯良研究組的合作研究成果：“通過調節膽固醇代謝增強CD8+ T細胞的抗腫瘤反應” (Potentiatingthe antitumour response of CD8+T cells by modulating cholesterol metabolis)。

　　該成果發現調節膽固醇代謝可以調控T細胞的抗腫瘤活性，鑒定了腫瘤免疫治療的新靶點——膽固醇酯化酶ACAT1以及相應的小分子藥物前體，為開發新的腫瘤免疫治療方法奠定了基礎。

　　該研究報告了一個新的機制：小鼠CD8+ T細胞的抗腫瘤反應可以通過調節膽固醇代謝增強。膽固醇是細胞脂質的重要組成部分，之前的研究已經證明它在T細胞受體聚類和T細胞免疫突觸中是必須的。

　　ACAT1，既定的目標為動脈粥樣硬化，成為癌癥免疫治療的潛在靶點。該研究為癌癥免疫治療提供了新的思路和方法。

　　16.華南農業大學獸醫學院 劉雅紅團隊

　　從動物身上分離出對碳青霉烯和粘菌素同時耐藥的大腸桿菌，并在該菌株中發現兩個耐藥基因，進而提出了雜合質粒形成模型

　　Nature Microbiology

　　http：//news.bioon.com/article/6690607.html

　　華南農業大學獸醫學院教授劉雅紅團隊，在持續的耐藥性監測過程中，從動物身上分離出對碳青霉烯和粘菌素同時耐藥的大腸桿菌，并在該菌株中發現兩個耐藥基因，進而提出了雜合質粒形成模型，為后續研究提供了范本。文章發表于《自然-微生物學》（Nature Microbiology）。

　　在人類健康備受細菌耐藥性問題威脅的背景下，國家獸醫微生物耐藥性風險評估實驗室劉雅紅團隊在持續的耐藥性監測過程中，從一只患病的寵物貓中分離一株對碳青霉烯和粘菌素同時耐藥的大腸桿菌，并同進一步的分子生物學研究發現，這株大腸桿菌同時攜帶blaNDM-5和mcr-1兩個耐藥基因，且兩個基因同時位于一個可接合轉移的雜合質粒中。基于此，研究人員提出了雜合質粒形成的模型，為后續進一步研究相似的雜合質粒提供了可行的范本。

　　17.北京大學藥學院天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室 周德敏/張禮和課題組

　　發明病毒直接轉化疫苗新技術

　　Science

　　http：//news.bioon.com/article/6693724.html

　　12月2日，國際頂級期刊《Science》發表了北京大學藥學院天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室主任周德敏教授/張禮和院士課題組的突破性研究進展，他們以流感病毒為模型，發明了人工控制病毒復制從而將病毒直接轉化為疫苗的技術，該研究成果被稱為是一種“革命性”或“顛覆性”的發現。論文題為“Generation of Influenza A Viruses as Live but Replication-Incompetent Virus Vaccines”。

　　在國家創新藥物專項、基金委和國家“973”計劃的支持下，周德敏/張禮和課題組發現的這種人工控制病毒復制從而將病毒直接轉化為疫苗的技術，即在保留病毒完整結構和感染力的情況下，僅突變病毒基因組的一個三聯碼，使流感病毒由致命性傳染源變為了預防性疫苗，再突變三個以上三聯碼，病毒由預防性疫苗變為治療病毒感染的藥物。并且隨著三聯碼數目的增加而藥效增強。這一“四兩撥千斤”技術不僅使疫苗研發不再復雜，而且擺脫了對病毒生物學知識獲得的依賴，并適用于幾乎所有病毒。這一發現顛覆了病毒疫苗研發的理念，成就了活病毒疫苗的重大突破。

　　 --干細胞 --

　　18.中國科學院動物研究所 周琪、李衛

　　鼠-兔異種雜合二倍體胚胎干細胞的產生和運用

　　Cell

　　http：//news.bioon.com/article/6677440.html

　　中國科學院動物研究所周琪實驗室創造出一種新型干細胞——異種雜合二倍體胚胎干細胞，這是首例人工創建的、以穩定二倍體形式存在的異種雜合胚胎干細胞，為研究進化上不同物種間性狀差異的分子機制和X染色體失活提供了新型的有利工具。相關成果在2016年1月14日的國際期刊Cell上發表。

　　近年來，周琪團隊通過細胞融合技術將小鼠孤雄（雌）和大鼠孤雌（雄）單倍體干細胞融合，從而繞開了小鼠和大鼠的精卵融合后無法發育的生殖隔離障礙，獲得了異種雜合二倍體胚胎干細胞。

　　這項成果是首例人工創建的、以穩定二倍體形式存在的異種雜合胚胎干細胞，它們包含大鼠和小鼠基因組各一套，并且異源基因組能以二倍體形式穩定存在。異種雜合二倍體干細胞能夠分化形成各種類型的雜種體細胞以及早期生殖細胞，并展現出兼具兩個物種特點的獨特的基因表達模式和性狀，以及獨特的X染色體失活方式，從而為從天然存在生殖隔離的物種制備包含穩定二倍體基因組的雜交干細胞提供了新方法。這些具有胚胎干細胞特性的異種二倍體雜合干細胞將為進化生物學、發育生物學和遺傳學等研究提供新的模型和工具，從而完成更多的生物學新發現。

　　19.清華大學醫學院 沈曉驊研究組

　　揭示長鏈非編碼RNA順式調控基因表達的新模式

　　Cell Stem Cell

　　http：//news.bioon.com/article/6680521.html

　　國際學術期刊Cell Stem Cell（《細胞·干細胞》）于2016年3月在線發表了清華大學醫學院沈曉驊研究組的最新研究成果“Divergent lncRNAs regulate gene expression and lineage differentiation in pluripotent cells”（反義長鏈非編碼RNA調控基因表達和多能干細胞分化），系統揭示了長鏈非編碼RNA順式調控基因組上鄰近基因的表達，以及它們在干細胞分化和發育中的作用。

　　這一研究發現從一個更高的層面上揭示出lncRNAs順式調控鄰近蛋白編碼基因是一種廣泛存在的轉錄調控新模式。基于以上順式調控規律，人們可以根據鄰近已知蛋白編碼基因的功能，預測出大量未經鑒定的非編碼lncRNA的功能。這種功能上的預測，將幫助科研人員更好地設計實驗和研究未知lncRNA，對全面認識非編碼基因組的功能、基因表達調控和生物體發育具有重要意義。

　　20.杭州師范大學 鞠振宇課題組

　　揭示了長壽基因Sirt6在造血干細胞穩態維持過程中的重要作用

　　Cell Stem Cell

　　http：//news.bioon.com/article/6681680.html

　　杭州師范大學教授鞠振宇課題組揭示了長壽基因Sirt6在造血干細胞穩態維持過程中的重要作用，相關成果日前發表于《細胞—干細胞》。

　　Sirtuin是機體中廣泛存在的一類依賴組蛋白去乙酰化酶，通過作用于不同的底物，廣泛參與應激反應、脂肪酸氧化、能量代謝等生理過程的穩態調控。Sirtuin隨年齡增長表達水平逐漸降低。鞠振宇課題組發現Sirtuin家族成員SIRT6缺失引起Wnt信號通路的活性上調，迫使造血干細胞進入細胞周期增殖，最終導致了造血干細胞的耗竭；而利用Wnt通路抑制劑ICG001可以逆轉Sirt6基因敲除的造血干細胞的過度增殖和耗竭。

　　該研究結果對延緩干細胞衰老和防治骨髓衰竭性疾病有重要的科學意義。同時，該項研究首次揭示了SIRT6可以從表觀遺傳學的層面調控造血干細胞發育和衰老過程中的重要通路，這對深入理解SIRT6對成體干細胞穩態維持和衰老的調控及探索干細胞衰老相關疾病的干預具有重要的意義。

　　21.軍事醫學科學院附屬醫院、北京大學生物光學動態成像中心、中國醫學科學院天津血液病醫院 劉兵、湯富酬、袁衛平

　　造血干細胞起源獲單細胞尺度解析

　　Nature

　　http：//news.bioon.com/article/6688023.html

　　《自然》雜志于2016年5月19日以長文形式在線發表中國科學家劉兵課題組、湯富酬課題組和袁衛平課題組合作在造血干細胞起源研究中取得的重要突破。其通過單細胞轉錄組分析、單細胞誘導移植、組織特異性基因敲除等多種研究手段，首次在單細胞尺度實現小鼠造血干細胞發育全過程的深度解析。

　　研究針對HSC發育過程中具有代表性的5類細胞進行單細胞轉錄組測序，揭示了pre-HSC在轉錄活性、代謝狀態、動脈基因表達、信號通路和轉錄因子網絡等方面的突出特征。利用血管內皮細胞和造血細胞特異性的兩種基因敲除小鼠，闡明Rictor基因在HSC發生過程中的特異性調控作用。此外，測序數據挖掘和功能實驗證實pre-HSC具有細胞周期狀態的異質性，部分細胞增殖活躍。最后，通過與更多細胞群體測序數據的比對分析，發掘出pre-HSC的98個特征基因。

　　22.軍事醫學科學院野戰輸血研究所 王韞芳研究員、裴雪濤研究員團隊

　　首次將胃細胞轉變成肝和胰腺細胞

　　Cell Stem Cell

　　http：//news.bioon.com/article/6686154.html

　　軍事醫學科學院野戰輸血研究所王韞芳研究員、裴雪濤研究員帶領的團隊取得了一項革命性研究成果——他們利用小分子化合物技術，成功將人體胃上皮細胞轉變成多種潛能的內胚層祖細胞，后者可以被誘導分化為成熟的肝細胞、胰腺細胞和腸道上皮細胞等，為將來利用干細胞技術治療終末期肝病、糖尿病等帶來新的希望。2016年7月21日，國際著名學術期刊《Cell Stem Cell》雜志在線發表了這一重要成果。

　　專家介紹，該項研究突破了經典重編程對轉錄因子的依賴，豐富了干細胞再生生物學的理論體系，在國際上首次實現了利用小分子化合物誘導人體胃上皮細胞直接轉換為內胚層祖細胞，為成熟肝細胞、胰腺細胞等內胚層來源的功能性細胞提供了安全、可控、有效的種子細胞來源，在個性化再生醫學治療、藥物篩選和疾病模型構建中具有廣闊的應用前景。利用該技術原理，人類有望實現其他組織細胞的命運轉換，及其特定類型的疾病治療和創傷組織修復再生。

　　23.北京大學口腔醫學院 周永勝研究小組

　　找到利用脂肪干細胞治療骨缺陷疾病的新靶點

　　Stem Cell Reports

　　http：//news.bioon.com/article/6686220.html

　　北京大學口腔醫學院周永勝研究小組在國際學術期刊Stem Cell Reports上發表了一項最新研究進展，他們發現一種microRNA能夠通過影響脂肪干細胞的信號調控網絡促進骨生成，該研究為利用脂肪干細胞治療骨質疏松等疾病提供了新的方向。

　　該研究發現MiR-34a在人類脂肪來源干細胞（hASC）向骨方向分化的過程中會出現表達上調。通過進一步分析，他們發現MiR-34a能夠從轉錄后水平抑制RBP2基因的表達。除此之外，MiR-34a還可以下調NOTCH1和CYCLIN D1的表達，從而通過靶向RBP2， NOTCH1和CYCLIN D1上調骨生成過程中關鍵轉錄因子RUNX2的表達。

　　該研究結果表明MiR-34a通過影響RBP2/NOTCH1/CYCLIN D1調控網絡促進了hASC向骨方向的分化，因此以MiR-34a可能是骨再生醫學研究領域的一個新靶點。

　　24.同濟大學 唐定國團隊

　　發現人致命性前列腺癌根源可能在于正常的基底干細胞

　　Nature Communications

　　http：//news.bioon.com/article/6679129.html

　　在一項研究中，來自中國同濟大學醫學院和美國德州大學MD安德森癌癥中心的研究人員證實人前列腺基底細胞層含有成體干細胞，而且這些成體干細胞具有一種獨特的類似于最為致命性前列腺癌的基因表達譜。這些關于前列腺細胞的新發現可能有助于人們在未來開發出新的療法來醫治侵襲性的和抵抗治療的前列腺癌。相關研究結果于2016年2月29日在線發表在Nature Communications期刊上，論文標題為“Stem cell and neurogenic gene-expression profiles link prostate basal cells to aggressive prostate cancer”。

　　論文通訊作者唐定國博士說，“人前列腺是否含有成體干細胞，如果存在，那么它們位于基底細胞層（basal cell layer）或者腔細胞層（luminal cell compartment）內部何處，一直充滿極大爭議。我們的研究提供確定性的證據證實前列腺基底細胞層容納著自我更新的干細胞，而且這些干細胞富含干細胞特異性基因。”

　　 --生殖科學 --

　　25.復旦大學生物醫學研究院、遺傳工程國家重點實驗室及遺傳與發育協同創新中心 王磊課題組

　　揭示卵子無法成熟原因

　　新英格蘭醫學

　　http：//news.bioon.com/article/6677896.html

　　1月21日，國際頂級醫學雜志《新英格蘭醫學雜志》以原創論文的形式發表了復旦大學生物醫學研究院副研究員、遺傳工程國家重點實驗室及遺傳與發育協同創新中心PI王磊課題組的科研論文“TUBB8基因突變致人類卵子減數分裂阻滯”。

　　該研究首次發現了部分卵子成熟障礙患者的孟德爾遺傳特點，綜合運用遺傳學及功能基因組學方法，利用遺傳病例、細胞、酵母、鼠及人卵，在國際上第一次發現人類基因TUBB8的突變導致卵子減數分裂阻滯。部分突變來自于患者父親，部分突變為新發突變。這些突變會造成蛋白質體外折疊異常，干擾細胞微管網絡的形成、影響酵母微管的動力學、破壞鼠及人卵子紡錘體的組裝，從而引起卵子成熟失敗。該研究系統解析了相關突變的致病機制并建立了突變與疾病的因果關系，在女性不孕、卵子減數分裂、微管功能機制等方面都具有十分重要的意義，為這類病人的精確分子診斷、遺傳咨詢及分子治療提供了理論依據。

　　26.中國科學院動物所、中國科學院動物所、上海生命科學院營養所 周琪、段恩奎、翟琦巍

　　精子的tsRNAs促進獲得性代謝紊亂的跨代遺傳

　　Science

　　中國科學院動物所周琪、段恩奎研究組與上海生命科學院營養所翟琦巍研究組合作，在高脂飲食誘導的父代肥胖小鼠模型中，發現一類成熟精子中高度富集的小RNA（tsRNAs）可為一種表觀遺傳信息的載體，將高脂誘導的父代代謝紊亂表型傳遞給子代，成果發表于2016年1月22日的Science。

　　研究組通過將高脂飲食誘導的肥胖小鼠的精子總RNA注射進正常的受精卵，發現其出生的子代小鼠在正常飲食下也會出現類似于父代肥胖小鼠的糖代謝紊亂，這提示肥胖小鼠精子RNA中攜帶有傳遞父代獲得性性狀的表觀遺傳信息。

　　進一步分析發現：父代肥胖小鼠模型中精子tsRNA的表達譜以及RNA修飾譜均發生了顯著的變化。注射肥胖小鼠精子tsRNA的早期胚胎以及后代小鼠胰島的轉錄組發生了明顯變化，變化基因集中在代謝通路上；但這些變化與基因CpG島的DNA甲基化程度并不相關。

　　本研究從精子RNA角度為研究獲得性性狀的跨代遺傳現象開拓了全新的領域。

　　27.中國科學院動物研究所、中國科技大學、揚州大學、南方醫科大學 沙家豪等

　　在體外制造出功能性的精子

　　Cell Stem Cell

　　http：//news.bioon.com/article/6678967.html

　　中國科學家們終于成功地在實驗室中產生有功能性的小鼠精子。為了完成這一壯舉，來自中國科學院動物研究所、中國科技大學、揚州大學、南方醫科大學等機構的研究人員首先誘導小鼠胚胎干細胞產生功能性的精子樣細胞（sperm-like cells），然后將這種精子樣細胞注入小鼠卵細胞中產生能生育的小鼠后代。相關研究結果于2016年2月25日在線發表在Cell Stem Cell期刊上，論文標題為“Complete Meiosis from Embryonic Stem Cell-Derived Germ Cells In Vitro”。

　　28.清華大學 頡偉

　　哺乳動物著床前胚胎易接近染色質的景觀圖

　　Nature

　　來自清華大學生命科學學院、北京大學等機構的研究人員報道稱，他們繪制出了哺乳動物著床前胚胎易接近染色質的景觀圖。這一重要的研究成果發布在2016年6月15日的《自然》（Nature）雜志上。領導這一研究的是清華大學生命科學學院的頡偉研究員。

　　在該文中，頡偉研究員和合著者們指出，染色體的狀態影響了包括基因表達、DNA復制和DNA修復在內的一些基本的細胞過程。

　　研究人員采用改進的ATAC-seq方法結合CRISPR/Cas9輔助線粒體DNA去除技術，繪制出了小鼠著床前胚胎中全基因組易接近染色質圖譜。他們發現盡管在DNA甲基化組中呈現廣泛的親代不對稱，在主要合子基因組激活(ZGA)后親代基因組之間的染色體易接近性總體相當。轉座元件廣泛塑造了早期胚胎中的易接近染色質，且與一些順式調控序列廣泛重疊。出乎意料地是，研究人員還發現易接近染色體靠近一些活化基因的轉錄終止位點。這些研究數據揭示出了伴隨早期哺乳動物發育一種獨特的時空染色質結構。

　　29.同濟大學附屬第一婦嬰保健院 高紹榮研究團隊

　　首次系統地對哺乳動物植入前胚胎組蛋白修飾進行全基因組檢測

　　Nature

　　http：//news.bioon.com/article/6689969.html

　　同濟大學附屬第一婦嬰保健院首席科學家高紹榮研究團隊在國際上首次從全基因組水平上揭示了哺乳動物植入前胚胎發育過程中的組蛋白H3K4me3和HK27me3修飾建立過程。這一研究成果為優化植入前胚胎的質量提供可能，有助于提高輔助生殖技術的成功率，未來將造福更多反復流產、胚胎停育、不孕不育患者。該成果在9月的《Nature》上發表。

　　研究人員表示，將來在輔助生殖技術的運用中，在胚胎植入前，就可先篩查優劣，并有可能優化胚胎質量，從而提高輔助生殖胚胎植入后的成功率，造福更多渴望新生命的不孕家庭，為將來提高輔助生殖成功率提供基礎研究和發展方向。

　　30.山東大學生殖醫學研究中心 陳子江團隊

　　首次證明了冷凍胚胎移植可比新鮮胚胎移植帶來更高的活產率

　　新英格蘭醫學

　　2016年8月11日，《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）刊登了陳子江教授課題組的重大研究突破，在國際上首次證明了與移植新鮮胚胎相比，胚胎凍存后移植可帶來較高的活產率，這標志著多囊卵巢綜合征臨床治療研究在國際上取得重大突破，為臨床輔助生殖技術全胚冷凍策略應用的安全性、可靠性提供了科學依據，具有重要里程碑意義。

　　研究人員解釋，冷凍胚胎組有更高的活產率，可能是由于懷孕期間體重下降較少，從而出生體重較高。體外受精過程使用的激素和藥物，過度刺激卵巢使其釋放多個卵子，以往認為這可能對植入環境造成一定傷害。移植冷凍的胚胎可以讓女性在體外受精期間從刺激中得以恢復，也給暴露后的子宮內膜脫落的時間。選擇冷凍全胚胎，相當于為最佳胚胎創建了健康的環境，而不是讓它們處在受干擾的環境中。

　　31.中國農業大學 田見暉課題組

　　破解了試管嬰兒性別失衡的奧秘

　　PNAS

　　中國農業大學田見暉教授團隊破解了試管嬰兒性別失衡的奧秘，攻克了困擾人類近30年的國際難題，成果發表在2016年3月7日的PNAS上.

　　團隊2011年發現，利用體外受精技術培育的小鼠存在性別失衡問題。進一步研究顯示，體外受精胚胎存在X染色體失活不足問題，推斷這可能是導致性別失衡的主要原因。在此基礎上，發現Xist和環指蛋白12(Rnf12)在IVF引發的X染色體失活不足問題上發揮重要作用。

　　研究發現了Xist和Rnf12是X染色體失活的關鍵基因，上調Rnf12表達，即可以補償Xist表達，進而有效地逆轉了實驗用小鼠IVF胚胎中的性別比例失衡。將視黃酸添加到胚胎植入前的培養基中，激活了Xist表達，進而校正X染色體失活，由此避免出生性別比例失衡。

　　32.南京總醫院生殖醫學中心聯合無錫市婦幼保健院生殖中心、北京大學及億康基因

　　首次發表“無創胚胎染色體篩查技術”

　　PNAS

　　由南京總醫院生殖醫學中心聯合無錫市婦幼保健院生殖中心、北京大學及億康基因共同完成的、題為《Noninvasive chromosome screening (NICS) of human embryos by genome sequencing of embryo culture medium for in vitro fertilization》的科研成果在美國國家科學院院刊《PNAS》在線發表；這標志著由我國獨立研發的“無創胚胎染色體篩查技術”(NICS)得到了世界生殖界的認可，也代表著我國科研人員的自主研發能力已躋身于世界前列。

　　此篇由中國生殖醫學領域科學家共同研發的、發表于《PNAS》上的“無創胚胎染色體篩查技術—NICS”研究成果，是從安全性與無創性的角度，對傳統的PGS(胚胎植入前遺傳學篩查)的“胚胎活檢”方式提出了顛覆性的創新思路與方法。

　　此次《PNAS》文章的發表，將推動此項“中國創造”的創新成果走出中