目前的全基因組測序或全外顯子測序的研究重點越來越集中在有害的Rare variant上。相比common variant來說，rare variant對疾病的發病機制更有影響。Rare variant 的頻度遠低于common variant。但Rare variant多表現為致病突變，并且是高外顯率，個體攜帶rare variant時，其患病風險要高10-30倍（舉例）。而common variant多表現為易感基因，從遺傳學上為低外顯率。
通常在一個課題在立項的時候，其在早期已完成相當一部分的前期工作。精神類疾病以研究精神分裂癥（SZ）和自閉癥譜系病（ASD）最為熱門。早期研究者們通過文獻查閱，前期科研工作等，會將研究范圍定在某個基因或與某基因相關的基因群中，即尋找到與疾病相關的候選基因/區段。common variant常發現于非編碼區或編碼區的同義突變，而Rare variant常發現于編碼區，表現為錯義突變或無義突變。如上文提到，目前的研究重點逐漸轉向有害的Rare variant，而GWAS研究所基于的百萬計SNP芯片，這些SNP位點的MAF的頻度通常較高。因此通過SNP芯片很難找到Rare variant，那么Rare variant的發現就要通過重測序的方法來發現。
如下就是通過重測序結合大樣本分型的研究路線：
（文獻來源：Resequencing and Association Analysis of Six PSD-95-Related Genes as Possible Susceptibility Genes for Schizophrenia and Autism Spectrum Disorders DOI:10.1038/srep27491）
疾病：精神分裂癥（SZ），自閉癥譜系病（ASD）
研究前提：
基因已知功能描述：PSD蛋白在調節谷氨酸受體的濃度和活性中起到重要作用。并且在先前的很多研究中發現，PSD蛋白與精神分裂癥（SZ）和自閉癥譜系病（ASD）之間相關聯。
研究思路：
1.樣本選擇
候選基因外顯子重測序：562例患者（370例SZ患者和192例ASD患者）；
關聯分析樣本：1697例患者（1315例SZ患者和382例ASD患者）；1793例正常對照；
Profiles of participants in the resequencing and association sample sets
2.候選基因的選擇
通過前期的GWAS研究和功能研究，初步找到與疾病相關的6個候選基因（DLG1, DLG2, DLG4, DLGAP1, DLGAP2和SynGAP）。
3.技術路線：
4.研究結果
A. 6個候選基因（DLG1, DLG2, DLG4, DLGAP1, DLGAP2和SynGAP）的重測序，找到37個罕見，非同義突變。
其中26個變異通過一代測序得到驗證。通過突變過濾，最終作者選擇了3個變異位點（DLG1—G344R, DLG4—G241S和 DLGAP2—R604C ）進行大規模的樣本驗證。
Locations of amino acid changes caused by detected mutations in the DLG1, DLG4 and DLGAP2 genes
B.隨后對這三個位點進行大樣本基因分型，關聯分析，發現在大群體中同樣找到一例DLG1—G344R突變。作者認為候選基因中的低頻突變可能會增加精神分裂癥/自閉癥譜系病的發病風險。（生物谷Bioon.com）
Association analysis results of three rare missense mutations
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Hi-Reseq服務優勢