HIV如何詭計多端讓科學家防不勝防？

　　1981年，自第一例艾滋病患者被發現以來，人們才開始慢慢了解HIV和AIDS，隨著科學家們30多年的努力研究，他們在艾滋病研究領域取得了眾多可喜的研究成果，研究者不光闡明了HIV感染宿主的分子機制，還對抵御耐藥性菌株提出了可行性的策略，盡管如此，HIV病毒還會“另辟蹊徑”尋找求生出路，讓科學家們防不勝防，如今科學家們還繼續對此深入研究，本文中，小編整理了多篇研究來闡釋HIV到底如何詭計多端感染機體并且逃脫療法的靶向殺滅作用。

　　【1】PNAS：重大突破！科學家闡明HIV如何成功感染機體

　　doi：10.1073/pnas.1620144114

　　一旦進行性接觸，AIDS病毒就會克服多種屏障尋找正確的靶向細胞并且建立新型感染，病毒往往會橫穿生殖道粘膜，強行通過緊密組裝的上皮細胞最終實現入侵機體的目的，但在病毒感染機體時它們往往需要克服機體的免疫警鐘—1型干擾素，實際上據很多研究結果表明，在1000例無防護的性接觸個體中，僅會有1人最終成功感染HIV-1。

　　來自賓夕法尼亞大學的研究人員Beatrice Hahn博士指出，這些病毒的特殊之處到底在哪里呢？人類機體擁有強大的保護性屏障能夠有效阻擋HIV的感染。這項研究刊登于國際雜志PNAS上，文章中研究者通過研究檢測了HIV-1毒株如何成功穿過機體生殖道粘膜從而成功感染機體，研究者對8名HIV-1慢性感染者及其匹配接受者機體的血液和生殖道分泌物的病毒進行分離和檢測，結果鑒別出了攜帶特定生物特性的HIV-1毒株亞群，這些特性能夠幫助HIV-1有效建立新型感染。

　　【2】eLife：詳解HIV編碼蛋白Nef劫持宿主蛋白機制

　　doi：10.7554/eLife.01754

　　多虧主要靶向人免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus ， HIV)產生的三種酶(蛋白酶、整合酶和逆轉錄酶)的藥物組合，感染上HIV的人們能夠延緩獲得性免疫缺乏綜合癥(Acquired Immune Deficiency Syndrome， AIDS， 俗稱艾滋病)癥狀，但是耐藥性的HIV毒株周期性地出現而威脅著這些藥物組合。

　　在一項新的研究中，來自美國加州大學伯克利分校和美國國家衛生研究院的研究人員著重關注第四種蛋白Nef---這種蛋白劫持宿主蛋白---是HIV殺傷力所必需的。他們獲得了Nef結合到一種主要宿主蛋白時的高分辨率圖片，并且發現這種宿主蛋白的一部分有望成為下一代抗HIV藥物的靶標。通過阻斷Nef結合的這種關鍵性宿主蛋白的這一部分，阻止或延緩HIV可能是可行的。相關研究結果近期發表在eLife期刊上，論文標題為“How HIV-1 Nef hijacks the AP-2 clathrin adaptor to downregulate CD4”。論文通信作者為Juan S Bonifacino和James H Hurley。

　　【3】Nature：從原子水平揭示為何HIV能夠逃避免疫系統檢測

　　doi：10.1038/nature19098

　　在一項新的研究中，來自英國醫學研究委員會（MRC）分子生物學實驗室和倫敦大學學院的研究人員發現HIV用來感染細胞同時逃避免疫系統檢測的一種關鍵特征。這一發現提供一種新的藥物靶標和重新評估現存HIV療法以便改善它們的療效的機會。相關研究結果于2016年8月10日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“HIV-1 uses dynamic capsid pores to import nucleotides and fuel encapsidated DNA synthesis”。

　　HIV是一種逆轉錄病毒，這意味著它不得不將它的RNA基因組逆轉錄為DNA以便感染細胞。在以前，人們并不知道這種病毒如何獲得它所需要的遺傳物質的構造單元（即核苷酸）。重要的是，人們也并不知道HIV如何在不激活用來檢測外源DNA的細胞警報系統的情形下做到這一點。

　　HIV被稱作衣殼的蛋白外殼所包圍著。如今，科學家們發現當HIV制造它的DNA時，它躲藏在這種衣殼內。在這項新的研究中，研究人員利用一種混合方法（hybrid approach）區分不同狀態下HIV衣殼的原子結構和構建HIV突變體以便觀察這如何導致HIV感染發生變化。這就允許他們發現HIV衣殼中存在類似虹膜的孔，這些孔就像眼睛中的虹膜那樣打開和關閉。這些孔以非常高的速率吸收HIV復制所需的核苷酸，同時排出任何不想要的分子。這有助解釋為何HIV如此成功地躲避免疫系統識別。

　　【4】PLoS Pathog：重磅！首次揭示HIV侵入細胞核機制

　　doi：10.1371/journal.ppat.1005700

　　在一項新的研究中，來自美國芝加哥洛約拉大學（Loyola University Chicago）的研究人員解決了一個長期困擾著HIV研究界的秘密：HIV如何成功地進入免疫系統細胞的細胞核。相關研究結果于2016年6月21日發表在PLoS Pathogens期刊上，論文標題為“KIF5B and Nup358 Cooperatively Mediate the Nuclear Import of HIV-1 during Infection”。論文通信作者為芝加哥洛約拉大學斯特里奇醫學院微生物學與免疫學系副教授Edward M. Campbell博士。

　　HIV感染并殺死免疫系統細胞，包括T細胞和巨噬細胞。這會破壞免疫系統，使病人容易感染上常見的細菌、病毒和其他在擁有健康免疫系統的人們體內不會導致問題的病原體。

　　一旦HIV進入細胞，它不得不發現一種進入細胞核---含有細胞DNA的區室---內部的方法。很多相關的病毒會等到細胞分裂時才做到這一點，這是因為在細胞分裂時，包圍著細胞核的保護性核膜解體了。但是在含有完整核膜的未發生分裂的細胞中，HIV也有辦法進入它的細胞核。

　　【5】J Immunol：HIV 感染樹突細胞呈遞抗原新機制

　　doi： 10.4049/jimmunol.1600286

　　越來越多的證據表明HIV特異性T細胞在HIV的感染過程中起著至關重要的作用。在最近的一項研究中，來自巴黎索邦大學的Arnaud Moris課題組研究了被HIV感染的樹突細胞（DC）能夠進行HIV的抗原呈遞。相關結果發表在最近一期的《Journal of Immunology》雜志上。

　　效應T細胞反應，尤其是Gag特異性T細胞的廣譜性與特異性對于病毒載量以及病毒血癥的控制具有正面的影響。然而，在不經過治療的情況下，絕大多數患者難以自發地控制HIV的感染。因此，找到HIV特異性T細胞激活的分子機制對于開發新型抗HIV感染的療法具有重要的意義。

　　CD4 T細胞能夠識別抗原呈遞細胞表面的MHC-II-多肽復合體（pMHC-II）。一般情況下，胞外的抗原物質通過內吞作用進入抗原呈遞細胞內的內含體中，之后進一步經過消化降解形成短肽，最終結合在MHC-II表面與其它細胞進行互作。不過，也有其它方式存在：B細胞分泌的蛋白酶可以將胞外抗原降解，從而在胞外直接組裝與呈遞；另外，一些病毒能夠在胞內重新和成蛋白質并組裝pMHC-II用于T細胞的激活。除此之外，自噬作用也參與了抗原的呈遞過程。

　　【6】JCI：重大發現！HIV不光以T細胞為靶點，還會靶向作用巨噬細胞

　　doi：10.1172/JCI84456

　　發表于國際雜志Journal of Clinical Investigation上的一項研究論文中，來自北卡羅來納州大學醫學院的研究人員通過研究發現，HIV可以感染巨噬細胞并在巨噬細胞內進行繁殖，巨噬細胞是機體肝臟、大腦和結締組織中的一種大型白細胞，該研究發現或可幫助開發治療HIV感染的新型療法。

　　巨噬細胞可以攝入外源性的物質，包括受感染的CD4 T細胞，此前很多研究發現，巨噬細胞可以在攝入受損傷的CD4 T細胞后被感染，通過研究沒有T細胞的小型動物模型機體的HIV，即細胞足以被HIV感染，研究者發現，HIV感染的巨噬細胞可以證實巨噬細胞熱帶型HIV菌株的存在，同時病毒還可以自主在巨噬細胞中進行復制。

　　研究者Joseph Eron博士指出，本文研究明確闡明了巨噬細胞可以作為HIV病毒的復制場所，巨噬細胞是一種髓系細胞，文章中為了確定是否組織中的巨噬細胞可以被HIV感染繁殖，研究者利用一種人源化的髓系小鼠模型進行研究，結果發現，在T細胞不存在的情況下，巨噬細胞可以維持HIV病毒的復制，而HIV感染的巨噬細胞可以分布在機體多個組織中，比如大腦等。具有復制潛能的病毒可以通過來自模型中感染的巨噬細胞來募集，同時受感染的巨噬細胞也可以在新的宿主中建立新型的感染，相關研究結果表明，巨噬細胞或許可以作為HIV感染的真正靶點來維持并且傳遞這種感染。

　　【7】HIV耐藥株讓預防藥物失效

　　原文閱讀：MAN TAKING HIV-PREVENTION DRUG TESTS POSITIVE FOR HIV

　　一個加拿大男子近期被診斷為HIV陽性，雖然他已經吃了24個月的抗HIV藥物。加拿大多倫多在楓葉診所在的醫生，上周在美國波士頓的逆轉錄病毒和機會性感染國際會議上，將該男子的案例在大會上做了報告。這個案例究竟是怎樣的，為什么需要值得關注呢？下面是對這兩個問題的解答。

　　該男子吃的什么藥？

　　該男子服用的抗HIV藥物品牌名稱是Truvada，又被稱為HIV暴露前預防（PrEP）藥物。美國食品藥物管理局（FDA）在2012年批準了該藥物的上市，來保證安全的性行為，以預防艾滋病毒感染。Truvada是兩種不同的藥物(Emtriva和Viread替諾福韋)的組合。這兩種藥物一起，可以抑制病毒的一個酶（RdRp），這個酶的作用是幫助HIV病毒完成RNA到DNA的逆轉錄復制。沒有這種酶，HIV不能在體內復制，因此藥物可以防止病毒擴散。

　　【8】PNAS：HIV治療策略的新攔路虎

　　doi：10.1073/pnas.1522675113

　　這是一個好壞參半的劇本：研究人員取得一項關于HIV的新發現，將有助于把治療策略重新指向潛伏的HIV病毒庫，這是好消息。壞消息是他們發現克隆擴增(clonally expanded)的HIV感染細胞能夠在一名接受組合抗逆轉錄病毒治療(combination antiretroviral therapy， cART)的病人體中許多年內持續存在并產生新的病毒。因此，任何治療HIV感染的方法將不得不攻擊這些細胞以便永久性地清除這種病毒。

　　HIV感染的持久性和頑強性已有很好的文件記載。自從上個世紀八十年代以來，顯著的醫學進步已導致HIV/AIDS從一種絕癥轉變為一種可控制的疾病。現在的抗逆轉錄病毒藥物通常組合使用，其種類包括進入抑制劑，其功能為干擾HIV結合到宿主細胞上；核苷逆轉錄酶抑制劑，其功能為抑制HIV整合進宿主細胞DNA；整合酶抑制劑，其功能為阻斷一種關鍵性的HIV病毒酶，即整合酶；蛋白酶抑制劑，其功能為阻斷一種在HIV病毒顆粒成熟中發揮關鍵作用的蛋白酶。

　　【9】Nature：HIV雖在血液中檢測不到 淋巴中呢？

　　doi：10.1038/nature16933

　　發表在國際雜志Nature上的一項研究論文中，來自美國西北大學的研究人員通過研究發現，當HIV在服用抗逆轉錄病毒藥物的患者血液中檢測不到的時候，HIV還可以在機體的淋巴組織中進行復制，該項研究或提出了一種新型見解，來幫助揭示盡管患者進行了強大的抗逆轉錄病毒療法，病毒仍然可以在患者機體中生存復制。

　　研究者Steven Wolinsky教授說道，如今我們有了可以治療HIV感染的方法，但目前的挑戰是以臨床有效的濃度將藥物運輸至病毒仍然可以在患者機體中復制的部位；多種潛在的抗逆轉錄病毒藥物的組合可以快速抑制HIV，使其在大部分患者的血液中檢測不到，但HIV仍然可以在機體的淋巴組織中堅持復制，一旦患者停藥HIV就會卷土重來重新出現在血液中，這就表明，較長壽命的潛在感染的細胞或處于低水平病毒復制的細胞或許可以維持HIV病毒庫的存在。

　　【10】PNAS：患者體內基因變異在HIV病毒載量中起重要作用

　　doi：10.1073/pnas.1514867112

　　近日，大型國際研究小組進行了一項研究，他們在感染了艾滋病毒的患者體中發現了遺傳變異對HIV病毒載量有一定的影響。他們所撰寫的論文發表在《美國國家科學院院刊》上，并且研究小組描述了研究結果，他們相信未來需要對艾滋病做些什么。

　　當然，HIV是導致艾滋病的病毒，雖然在過去的幾十年里已經有了非常多的訊息了解它，但是現在研究人員仍然需要做更多的研究并且找到合適的方法來治愈它。在這個新的研究項目中，研究人員如果找出基因變異部分就能認為感染了該病的病人所承載的病毒量有所不同。

　　負載水平指的是給定樣本的血液中所發現的艾滋病病毒數量，病人體內低水平艾滋病毒含量通常表明病人免疫系統正在進行激烈的戰斗，而高水平的艾滋病毒含量則通常相反。艾滋病病毒載量在個體之間由于遺傳、環境和其他因素的不同而數量不同。

　　【11】Nat Med：感染多種HIV-1突變體菌株的個體或臨床預后較差

　　doi：10.1038/nm.3932

　　發表在國際雜志Nature Medicine上的一篇研究論文中，來自美國華特瑞陸軍研究院的研究人員通過研究表示，相比感染單一HIV-1菌株的患者而言，感染多種HIV-1突變體的患者或預后表現較差。

　　文章中，研究者對來自泰國的兩項重要的HIV疫苗試驗—HVTN 502和RV144中大量的樣本進行分析，以此來評估是否原始的HIV-1病毒群體的遺傳特性會影響患者臨床預后的標志物。隨后研究者檢測了樣本中的病毒載量以及CD4 T細胞的計數情況；研究者指出，所有的研究都收集了個體診斷為HIV-1一年后的研究數據，分析結果顯示，含有多種原始病毒毒株的的受試者機體中或許病毒載量水平較高。

　　Morgane Rolland博士指出，我們的研究結果揭示了，病毒和宿主早期相互作用的方式或許對整個疾病進展過程都非常關鍵；我們利用了兩組病毒序列數據檢測了HIV多樣性和患者疾病進展標志物之間的關聯，研究分析包括對63名感染HIV-1 B亞型的患者，以及100名RV144參與者（感染HIV-1 CRF01_AE亞型）進行分析，這些參與者均未進行抗逆轉錄病毒療法。