PeterThiel押注的這家黑馬公司

　　大約一周前，一個大學好友突然告訴我，他父親被診斷為肺癌。他看我朋友圈都是些重磅進展，就問我是不是知道有效的治療方法。在一番問候之后，我問他有沒有讓他父親做基因檢測，他說有這個打算。然后我讓他趕緊帶爸爸去做，同時給他說了一堆靶向治療藥物，以及Merck的Keytruda，和羅氏的Tecentriq。

　　他沉默了一會兒，然后告訴我他父親患的是晚期小細胞肺癌，已經出現耐藥了。小細胞肺癌！為啥偏偏是小細胞肺癌。

　　實際上，小細胞肺癌是被列入疑難雜癥之列的大魔頭，因為這個發病率占所有肺癌15%左右的「小眾」癌種，導致的死亡竟然占到所有肺癌的25%以上，一旦確診，5年存活率小于5%(Joshi et al. 2013)。更可怕的是，治療小細胞肺癌已經近40年沒有新的療法出現了，所有的靶向藥物都沒有取得成功(Sharp et al. 2016)。目前治療復發性小細胞肺癌，只有GSK在2007年獲得FDA批準的化學藥物topotecan。

　　2002年，一場類似的對話發生在Brian Slingerland和Scott Dylla之間。Slingerland的兩個親人因為癌癥離世，其中一位患的就是小細胞肺癌。Slingerland問在研究腫瘤的Dylla博士，「癌癥能治愈嗎？」Dylla說，「可以，我們只需摧毀腫瘤干細胞。」

　　六年之后的2008年，為了治愈癌癥的夢想，有金融學背景的Slingerland，拉著腫瘤學專家Dylla（任首席科學官）和擁有MBA的Daniel T. Reiner，三人在美國灣區共同組建了Stemcentrx，他們想通過消滅腫瘤干細胞治愈癌癥。對于一家初創公司而言，這個想法是瘋狂的，因為腫瘤干細胞學說在學界還存在較大爭議，并沒有形成共識。這是一場狂賭。

　　然而，與他們治療癌癥的瘋狂想法相比，他們做事的風格卻極其低調。在2015年之前，很少有人知道Stemcentrx的存在，因為他們沒有官方網站，也沒有新聞報道。然而，即使是低調如Stemcentrx的公司，還是吸引了大神Peter Thiel的關注，Thiel下轄的Founders Fund給Stemcentrx投了2億美元，是Thiel在其他25家生物技術公司投資總額的3倍。2015年8月，Stemcentrx又獲得由Fidelity領投的2.5億美元，市值飆升到50億美元。幾乎所有人都認為Stemcentrx離IPO不遠了。

　　▲Scott Dylla博士（圖：researchgate.net）

　　巨額融資的背后，是他們踏實的科學研究。Dylla帶領公司科研團隊找到了小細胞肺癌的腫瘤干細胞標志物DLL3蛋白（成人的健康細胞表面沒有，腫瘤干細胞表面有），并成功研發出靶向該蛋白的藥物SC16LD6.5（Rovalpituzumab tesirine，Rova-T）。2015年8月，Dylla團隊在《科學》旗下著名期刊《轉化醫學》發表了他們這一重磅研究成果(Saunders et al. 2015)。實際上，他們已經在兩年前就默默地開啟了I期臨床研究。

　　Rova-T是一種抗體藥物偶聯物（antibody-drug conjugate ，ADC），是單克隆抗體與毒素（Pyrrolobenzodiazepines）的結合物，抗體負責結合表面攜帶DLL3蛋白的腫瘤干細胞，毒素負責破壞癌細胞的DNA，最終導致腫瘤干細胞死亡。Dylla在論文中表示，Rova-T可以有效的靶向并摧毀DLL3蛋白表達量高的腫瘤起源細胞（Tumor-initiating cells ，TICs；包括腫瘤干細胞在內），是治療小細胞肺癌的全新藥物（first-in-class）。這一研究也初步證明利用腫瘤干細胞學說治療癌癥或許是可行的。

　　▲抗體藥物偶聯物示意圖（圖：http://molecularbiologynews.org/）

　　于此同時，于2013年7月開啟的Rova-T治療小細胞肺癌I期臨床研究，82名志愿者全部入組，其中有74名患者是小細胞肺癌患者。在此期間，Stemcentrx也在斷斷續續公布一些初步的臨床數據，這也大大的促進了它融資的進程。

　　2016年4月28日，在外圍對Stemcentrx垂涎已久的制藥巨頭AbbVie對外宣布，AbbVie將斥資58億美元收購由風險投資支撐的Stemcentrx，以加強AbbVie的抗癌藥物組合。如若Stemcentrx的藥物達到里程碑，將會有另外40億美元入賬。據悉，這是風投支撐公司歷史上第二大收購案。交易完成之后，風投大神Thiel和他的基金收獲17億美元。

　　▲Stemcentrx的生產車間（圖：technologyreview.com）

　　如果說Slingerland和Dylla創辦Stemcentrx是狂賭，那AbbVie此次斥巨資收購的瘋狂之舉，簡直找不到合適的詞來形容。風險之大，可想而知。

　　今年1月初，頂級醫學期刊《新英格蘭醫學期刊》全文刊登了Rova-T治療小細胞肺癌的I期臨床研究結果(Rudin et al. 2016)。雖然這個I期臨床研究主要是為了檢驗Rova-T的安全性和有效劑量，但是里面隱含的初步數據還是讓AbbVie和小細胞肺癌患者看到了一線希望。

　　本次歷時近3年臨床研究，由紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的Charles M Rudin教授領導。一共招募了74名小細胞肺癌患者，這些志愿者在進組前均接受了一線或者二線治療。研究表明，患者對Rova-T的最大耐受為每3周0.4mg/kg。根據這個結果，Rudin教授團隊認為，在后續的II期臨床實驗中，推薦給藥量為每6周0.3mg/kg。

　　▲Charles M Rudin教授（圖：vimeo.com）

　　既然已經證明Rova-T是安全的，而且找到了合適的給藥量。那是不是可以稍稍利用下這次的臨床數據，窺探一下Rova-T是不是真的有效呢？

　　于是，Rudin教授團隊結合研究成果，和患者的用藥情況，發現有60名患者的給藥量在推薦給藥的有效范圍之內。于是Rudin教授團隊就利用這部分數據對Rova-T的療效做了個整體的評估。他們發現，有11名患者（18%）有明確的客觀響應（腫瘤縮小），41名患者（68%）的疾病得到了控制（腫瘤不再變大）。中位無進展生存期為2.8個月（2.5-4.0），中位總生存期為4.6個月（3.9-7.1）。在隨訪一段時間后，Rudin教授團隊發現39名對化療敏感的患者1年存活率為17%，30名對化療產生耐藥性的患者1年存活率在21%左右。

　　既然是靶向DLL3蛋白的藥物，研究人員最關心的還是DLL3蛋白高表達（50%的腫瘤細胞表面出現DLL3蛋白）的患者的表現？于是Rudin教授團隊又從這74名患者中找出了給藥量在有效范圍之內，且DLL3蛋白高表達的小細胞肺癌患者，一共是26名。

　　在這26名DLL3蛋白高表達的患者中，10名患者（38％）具有確定的客觀反應，23名患者（88％）病情得到了控制，無進展生存期為4.3個月（2.8-5.6），中位總生存期為5.8個月（4.4-11.6）。

　　而在8名DLL3蛋白低表達患者的小亞組中，沒有患者對Rova-T表現出明確的客觀響應，只有4名患者（50％）病情得到了控制，中位無進展生存期為2.2個月（1.3-2.5 ），中位總生存期為2.7個月（1.2-10）。

　　顯然，從初步的數據來看，盡管治療效果不是特別sexy，Rova-T還是值得期待的。尤其是在比較DLL3蛋白高表達的患者與DLL3蛋白低表達的患者對Rova-T的反應時，證明DLL3蛋白的確是小細胞肺癌的潛在標志物。這的確給小細胞肺癌的治療指出了一個新的方向。

　　據AbbVie透露，它正在向FDA給Rova-T申請各種稱號。同時AbbVie還與BMS展開合作，計劃利用免疫檢查點抑制劑Opdivo與Rova-T聯合治療小細胞肺癌。如果沒有意外的話，樂觀預計Rova-T會在2018年面市。

　　參考資料：

　　Joshi, M., (2013). Small-Cell Lung Cancer: An Update on Targeted Therapies. Impact of Genetic Targets on Cancer Therapy. W. S. El-Deiry. New York, NY, Springer New York: 385-404.

　　Rudin, C. M., (2016). Rovalpituzumab tesirine, a DLL3-targeted antibody-drug conjugate, in recurrent small-cell lung cancer: a first-in-human, first-in-class, open-label, phase 1 study. The Lancet Oncology 18(1): 42-51.

　　Saunders, L. R., (2015). A DLL3-targeted antibody-drug conjugate eradicates high-grade pulmonary neuroendocrine tumor-initiating cells in vivo. Science Translational Medicine 7(302): 302ra136-302ra136.

　　Sharp, A., (2016). Development of molecularly targeted agents and immunotherapies in small cell lung cancer. European Journal of Cancer 60: 26-39.