阿喀琉斯之踵——關鍵的免疫記憶細胞

　　阿喀琉斯之踵（Achilles' Heel），原指阿喀琉斯的腳跟，因是其唯一一個沒有浸泡到神水的地方，是他唯一的弱點。后來在特洛伊戰爭中被人射中致命，現在一般是指致命的弱點，要害。

　　記憶的能力并不是大腦獨有的。免疫系統及其不同類型細胞擴展出來的免疫網絡，能夠回憶它們曾遇到過的病原體，以便在未來的阻擊戰中迅速地中和這些“入侵者”。

　　在過去的幾年里，皮膚科主任Thomas Kupper博士和他的同事們一直在研究一種獨特的免疫記憶細胞，這種細胞被稱為組織原位記憶T細胞（tissue-resident memory T cell，TRM）。十多年前，布里格姆婦女醫院（BWH）皮膚科醫學理學雙科博士，Rachael Clark發現，這些細胞存在于外周組織，如皮膚、腸道和關節，被認為是免疫系統的保護記憶的重要來源之一。對這些特殊的記憶T細胞，盡管當時缺少更多的生物學研究。但是明顯的證據顯示了，失調的TRM細胞與自身免疫性疾病，如牛皮癬、類風濕關節炎、炎癥性腸道疾病相關。

　　為了找出TRM細胞發育的關鍵基因信號，Kupper和他的同事們（主要是博后Youdong Pan）采取了一種公正的方法：他們測量了小鼠細胞基因組中每個基因的活性水平后，發現參與脂質代謝的基因在TRM細胞中高度活躍（比其他類型的T細胞活躍20~30倍）。在這些基因中有兩個脂質吸收的關鍵介質，脂肪酸結合蛋白4和5（FABP4和FABP5）。

　　Kupper項目組與哈佛公共衛生學院的脂質生物學和代謝專家G?khan Hotamisligil聯手，深入剖析了TRM細胞中FABP4和FABP5的角色特點。他們發現，這兩個基因缺陷型的TRM細胞脂質的吸收能力大打折扣。單獨缺失這兩個基因中的一個，細胞功能不受影響，猜測可能是兩個基因是高度相關的，且履行職能重疊。此外，這些FABP4和FABP5缺失TRM細胞的預防感染能力和在外周組織的生存能力明顯受損。

　　基于他們研究小組的最新進展，Kupper說，TRM細胞中發生的現象凸顯了，一種獨特的依存關系——將脂肪酸和其他脂質作為能源。其他類型的T細胞同樣可以代謝脂質，但是它們不能像TRM一樣，直接從環境中吸收脂質。這可能成為未來研究者們瞄準的阿喀琉斯之踵。

　　抑制脂質吸收的藥物會造成組織中TRM細胞的選擇性去除。而讓其他類型的T細胞保存完整。自身免疫性疾病目前的療法是相當泛泛的——同時抑制包括TRM細胞在內的許多類型的免疫細胞。療效通常短暫，很可能就是因為TRM細胞的一直存在。

　　Kupper說，嘗試利用TRM細胞需要脂質維持生存的弱點，對某些患自身免疫性疾病的組織，尤其是對引起組織疾病的記憶T細胞無法有效清除的案例，開展細胞特異性干預，我們已經劃出了第一個可行的機制。