浙大百人學者最新發表Nature文章解開二十年謎題

　　科學家們的一大目標就是為一系列的致命疾病設計新型藥物。但是這并不容易，不僅開發成本高，而且費時費力，甚至有時是徒勞的，其中一個關鍵挑戰在于理解一類特殊的蛋白，這也就是大多數藥物的靶標。

　　來自亞利桑那州立大學，浙江大學，由張海濤（Haitao Zhang）研究員，Wei Liu以及Vadim Cherezov等人領導的研究組發表了題為“Structural basis for selectivity and diversity in angiotensin II receptors”的文章，利用一種稱為X射線自由電子激光（X-ray free electron laser，XFEL）的設備，通過發光元件分析了一種有潛力的藥物靶標。這一研究成果公布在4月5日的Nature雜志上。

　　研究人員指出一種關鍵的細胞受體：AT2R未來將會發揮重要的作用，這一研究組的研究成果也將會加速新型化合物的開發，針對心血管疾病，神經性疼痛和組織生長提出新的治療方法。

　　AT2R屬于著名的GPCR（G蛋白偶聯受體）細胞受體家族，這是人類基因組中最大的膜蛋白家族，包含約800-1000個成員，在視覺、嗅覺、味覺以及神經傳遞等人類各項生理代謝活動過程中發揮著重要的作用。而且與GPCR相關的疾病為數眾多，目前的處方藥中有50%以上的藥物靶點是GPCR，因此這一家族也是新藥靶標的重點范圍。

　　人體內有超過800個GPCR，每一個都很重要，因為這些GPCR能識別到數千個細胞外元件，包括小分子，肽段，蛋白質，甚至光子。例如，光敏GPCR視紫質對視力至關重要，嗅覺受體會引起嗅覺，而咖啡中的咖啡因則需要與腺苷受體結合發揮作用等等。除此之外，GPCR還為許多人類疾病提供了藥物靶點。 “就目前正在努力研發藥物的幾乎每種疾病而言，GPCR蛋白都有可能是潛在的藥物靶標，比如HIV的趨化因子受體，阿茨海默癥的血清素受體，藥物成癮和帕金森綜合癥的多巴胺受體。”Liu說。

　　但是要通過X射線衍射確定蛋白的原子結構時，首先得有大的、結構良好的蛋白質晶體。這說來容易做來難。許多蛋白質，尤其是膜蛋白，無法形成大的晶體，往往形成納米或微米大小的晶體。在幾年前，這種微小的晶體基本上被認為是沒用的，因為在衍射數據記錄之前它們就會受損。不過，新的技術如今也能從這些晶體上獲得高質量的數據。

　　其中一種方法就是XFEL，X射線的脈沖非常快，因此在晶體被破壞之前就能收集衍射圖像。目前這一技術發展越來越快，世界各地的擁有XFEL的研究機構也陸續發表了一些成果。最新這項研究利用阿崗國家實驗室（Argonne National Laboratory）先進光子源（Advanced Photon Source），SLAC國家加速器實驗室的設備，發現了血管緊張素（angiotensin）II受體AT2R的新結構細節，這一結構已經困擾了科學家們20年。AT2R是兩種血管緊張素II受體之一，另外一種受體：AT1R已成功用作高血壓藥物的靶標。

　　這些最新研究揭示的信息為藥物開發提供一個新的途徑：緊貼在AT2R三維形狀口袋處的化合物能用于對抗疼痛和炎癥，或者組織再生。

　　南加州大學化學教授，文章作者之一Cherezov說：“與其兄弟AT1R不同，我們對AT2受體的了解并不多。通過這項研究，我們發現了關于AT2受體結構，以及它如何與化合物結合的許多重要細節，這些內容將有助于進一步研究受體功能，并為藥物研發邁出了新的一步。”