為何說腸道微生物是人類的“健康保護傘”？

　　近年來大量的研究表明腸道微生物對于機體健康的維持具有重要的作用，包括營養的攝取，免疫系統的正常功能以及代謝穩態的維持。作為基礎醫學最熱門的領域之一，腸道微生物與人體健康之間的關系的研究也層出不窮。在此，我們簡要梳理一下近一段時間來有關這一領域的研究進展，希望大家喜歡！

　　1. Science子刊：驚人發現！腸道細菌或可改變腸道和大腦的功能

　　DOI: 10.1126/scitranslmed.aaf6397

　　日前，一項刊登在國際雜志Science Translational Medicine上的研究報告中，來自麥克馬斯特大學的研究人員通過研究發現，腸道中的細菌或許能夠影響腸道易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）患者機體腸道和行為的癥狀，相關研究或為研究人員開發微生物定向療法提供了新的思路和見解。

　　腸道易激綜合征是一種常見的胃腸道疾病，其會影響機體的大腸組織，而患者也會遭受腹痛以及排便習慣的改變，比如腹瀉和便秘等，通常患者還會伴隨出現慢性焦慮和抑郁癥等，當前的療法目的就是改善患者的癥狀，但患者的病因并不清楚，所以這些療法的療效顯得非常有限。

　　本文研究中研究人員希望通過研究能夠深入闡明是否發生腹瀉的IBS患者機體的糞便微生物能夠影響受體小鼠機體的腸道和大腦功能，利用糞便移植，研究人員就將IBS患者（焦慮或者非焦慮患者）機體的微生物群落轉移到了無菌小鼠機體中，隨后研究者發現，相比接受健康個體微生物的小鼠而言，接受IBS患者機體中微生物的小鼠慢慢會表現出腸道功能和行為的改變。

　　研究人員發現，通過糞便移植所影響的小鼠的疾病情況包括胃腸道癥狀、腸屏障功能障礙低度炎癥以及焦慮樣行為等。文章第一作者Giada De Palma說道，這是一項標志性研究，因為其超越了一種簡單的關聯性研究，而且本文研究發現了腸道微生物的改變會同時影響IBS患者機體腸道和行為的反應。

　　同時，本文研究也為研究人員開發靶向作用腸道微生物的新型療法，以及尋找診斷IBS的生物標志物提供了新的線索；研究者總結道，本文研究或許提出了一種可能性，即包括益生菌療法等微生物定向療法或許能夠有效治療患者的腸道癥狀，同時也能夠有效緩解IBS患者的疾病表現。更有意思的是，研究者還發現，腸道中的微生物或許還能夠影響大腦的功能，這就表明，腸道微生物或許在多種腦部障礙的發生過程中扮演著重要角色，比如焦慮、自閉癥、帕金森疾病以及多發性硬化癥等疾病。

　　2. AJCN：過敏癥來襲怎么辦？新型益生菌組合療法顯神效

　　doi: 10.3945/ajcn.116.140012.

　　當進入過敏季節我們可能并不太會拿出手帕或者打噴嚏來預防過敏，日前，一項刊登在國際雜志The American Journal of Clinical Nutrition上的研究報告中，來自佛羅里達大學的研究人員通過研究發現，一種益生菌組合或許能夠幫助減輕花粉癥的癥狀。

　　很多研究都發現，益生菌能夠幫助調節機體應對過敏癥的免疫反應，但并不是所有的益生菌都能夠帶來幫助。研究者Jennifer Dennis表示，并不是所有益生菌都能夠幫助抵御過敏癥，如今我們知道，一種由乳酸桿菌和雙歧桿菌組成的益生菌組合能夠幫助維持機體消化系統和部分免疫系統的健康，于是我們就推測是否這種益生菌組合也能夠通過增加機體調節性T細胞的比例來發揮作用，從而增加機體抵御花粉癥的耐受性。

　　文章中，研究人員招募了173名健康成年人進行研究，研究對象都表示經歷過季節性過敏，研究人員將研究對照隨機分為兩組，一組接受益生菌組合療法，另外一組服用安慰劑，在為期8周的研究過程中，每周研究對象都會通過在線調查來反應機體的不適程度。隨后研究人員對參與者糞便樣本中的DNA進行分析來確定其機體中腸道細菌的改變情況，因為益生菌能夠將有益菌輸送到腸道組織中，DNA檢測結果表明益生菌成功進入到了參與者機體的腸道中。

　　隨后研究人員在春季過敏高峰時進行了相關實驗，相比安慰機組研究對象而言，攝入益生菌治療的研究對象表示其生活質量得到了改善，比如益生菌組個體遭受的花粉癥相關的鼻腔癥狀明顯減輕了；研究者指出，本文研究并不包括哪些嚴重過敏癥患者，但益生菌組合或許對于治療溫和型的季節性過敏也具有一定的臨床益處。

　　據其它研究報告顯示，季節性過敏反應能夠降低人們工作和學習的質量以及影響個體的睡眠質量，同時還會誘發個體壓力以及困窘狀態；當前的過敏癥療法往往會帶來一定的副作用，比如口干、嗜睡等，因此后期研究人員希望通過更為深入的研究來開發新型有效的療法治療個體的季節性過敏癥。

　　3. Movement Disord：帕金森癥與腸道微生物之間的關系

　　DOI: 10.1002/mds.26942

　　最近，研究者們找到額外的證據表明帕金森癥與腸道微生物之間的關系。

　　這些發現能夠幫助我們通過檢查腸道微生物的變化預測帕金森癥的發病風險，而且能夠通過人為調整腸道微生物種群結構起到治療帕金森癥的效果。

　　帕金森病的主要癥狀包括顫抖以及喪失精細調控能力，晚期有可能導致癡呆，行走困難以及慢性抑郁等等。

　　大部分關于帕金森病的研究都以大腦為主，這是由于該疾病的主要病因是大腦中負責反饋調節與組織運動的"黑質"中的細胞死亡導致的。

　　然而，最近科學家們漸漸從神經系統向腸道微生物轉移，并且發現了帕金森患者與正常人腸道中微生物種群結構存在顯著性差異。如今，來自阿拉巴馬大學伯明翰分校的研究者們又找到了新的證據證明這一觀點的正確性。

　　研究者們通過分析197名帕金森癥患者腸道微生物樣本，并且將其與130名健康人的樣本進行了比較。結果顯示，患者與健康人的微生物不僅存在數量與類型上的顯著差別。而且它們在對藥物的代謝方面也存在一定區別。

　　我們消化系統中的微生物對于降解外源性物質具有重要的作用，其中不僅包含用于治療帕金森癥的藥物，而且包括很多環境中的化學物質，例如殺蟲劑與除草劑等。

　　由于農業工作者相比其他人群患帕金森癥的風險更高，有可能他們腸道內的微生物已經首當其沖地受到了影響。

　　"一方面，藥物的使用會改變患者體內原有的微生物結構，使得新的一些健康問題的產生；另外一方面，不同的人由于體內微生物結構的不同，他們在對相同藥物的代謝上也會出現差異"

　　由于目前還有很多問題不清楚，因此難以確定微生物種群的變化究竟是帕金森癥的原因還是結果。

　　不過，這一相關性的闡明能夠幫助我們在這一領域的研究更加的深入。

　　4. Nat Immunol："好"細菌是解決炎癥性腸病的潛在方法

　　DOI: 10.1038/ni.3690

　　根據美國北卡羅萊納大學的一項最新研究，有益細菌或許是幫助逆轉炎癥性腸病中腸道炎癥的關鍵。研究人員在這篇發表在國際學術期刊Natue Immunology上的新文章中介紹了缺少一種叫做NLRP12的炎癥抑制因子如何導致炎癥失控。

　　炎癥會攪亂腸道菌群的平衡，研究人員發現在缺少了NLRP12的臨床前研究模型中，某些特定類型的有害細菌的豐度更高而有益細菌相對較少，這會導致炎癥的進一步加劇。

　　但是研究人員還發現將一種正常生長在腸道中的有益細菌添加回去可以幫助終止上述惡性循環，表明這可能是治療炎癥性腸病的一種新方法。

　　克羅恩病和潰瘍性結腸炎是兩種最常見的炎癥性腸病，在美國有大約160萬人受到影響。患有這兩種炎癥性腸病的病人發展為結直腸癌的風險也會更高。

　　研究人員發現NLRP12這種蛋白分子在調節這些疾病的炎癥方面有重要作用。之前研究發現NLRP12能夠抑制炎癥信號阻止過激的炎癥應答出現。但是一項分析表明患有潰瘍性結腸炎的病人其體內NLRP12的表達水平低于與他們匹配的未患病的雙胞胎兄弟姐妹。除此之外，缺失了這種蛋白的小鼠模型也會在結腸中出現更高水平的炎癥。

　　缺失了這種蛋白以后，腸道細菌的類型也會發生改變，表明這種蛋白在保持腸道菌群穩定防止炎癥方面有重要作用。研究人員發現類似Lachnospiraceae這樣的保護性細菌相對更少，而Erysipelotrichaceae等促進炎癥的細菌相對更多。患有炎癥性腸病的病人也存在類似的細菌組成。

　　"NLRP12是免疫系統的一個檢查點，能夠檢查炎癥水平，如果缺少了這種蛋白，就會出現嚴重的腸道炎癥，促進炎癥性腸病。這不僅是NLRP12本身的作用還包括其與腸道細菌之間的相互作用。"文章作者Liang Chen這樣說道。

　　研究人員發現添加有益細菌或靶向炎癥信號可以逆轉不良循環。他們認為他們的研究發現或有助于開發治療方法，治療因NLRP12表達下降導致的炎癥性腸病。

　　5. Nature發現腸道微生物新功能--分解最復雜的糖類！

　　DOI: 10.1038/nature21725

　　最新研究發現了人體腸道微生物的新功能，將有助于開發改善健康和福利的新藥物。

　　研究人員已經發現來自人體腸道的單一微生物具有降解我們飲食中最復雜的碳水化合物的能力。這是類似的第一個發現，有可能在將來某天用于鑒定能夠促進人體健康的新型益生菌產品。這項由英國紐卡斯爾大學細胞與分子生物科學研究所的Harry Gilbert教授領導的研究團隊完成的最新研究昨日發表在Nature上。

　　人體腸道中的微生物對人體健康和生理有重要影響，因為它們能夠幫助降解食物中我們不能消化的物質，如淀粉和纖維。而腸道微生物最主要的營養來源就是我們飲食中不能代謝的碳水化合物。其中最復雜的碳水化合物就是植物多糖-鼠李半乳糖醛酸聚糖 II（RG-II），這種物質在紅酒中含量較高。

　　此前研究認為只有成群的細菌能夠代謝和破壞RG-II，然而這項研究卻發現腸道中單一的微生物也能夠完成這個任務。

　　Gilbert教授說道："我們的研究報道了機體中完成的這個過程的高度復雜性。這邁出了明白人體腸道微生物工作方式的激動人心的一步，對未來研究有重要影響。"

　　這個國際團隊發現RG-II能夠通過一種叫做糖苷水解酶的細菌酶被代謝，它可以靶向分解大腸中復雜的碳水化合物。

　　能夠代謝RG-II的細菌含有幾個編碼一種此前未知功能的蛋白質的基因。研究人員發現了這些基因中的7個基因可以產生糖苷水解酶（能夠分解將糖連接成多糖的糖苷鍵），從而促進了RG-II的分解。

　　這七個酶中的每一個都是一個新的酶家族的基本成員，其中三個可以破壞糖苷鍵，而糖苷鍵在此前被認為對生物學攻擊不敏感，因此這些酶表現出了新的催化功能。

　　Gilbert教授說道："這項研究具有應用潛力，因為明白這些高度復雜的碳水化合物如何被機體利用將為我們提供機會開發新一代的可以提高人體健康的益生菌產品。這個領域還有更令人激動的工作需要完成。完全明白復雜碳水化合物被腸道微生物利用的機制和藥物有關系，因為這些微生物群體對人體健康有重要影響。"

　　6. Sci Rep：試驗用小鼠過于"干凈"，可能會影響醫學試驗結果

　　doi:10.1038/srep44999

　　研究者們最近發現，試驗用的小鼠由于生活在過于干凈的環境中，因此在免疫學相關的研究中經常會得出令人困擾的結果。

　　對于人類來說，我們的免疫系統長期暴露在多種多樣的病原微生物的環境中。利用這一特點，我們發明了疫苗，而且還進一步揭示了微生物對人類健康的影響。

　　同樣的，小鼠的免疫系統也受到了腸道微生物的影響，來自西南醫學中心的研究者們最近就這一問題進行了深入研究。

　　"近年來，小鼠水平的研究為我們擴展生物醫學領域的見識提供了很多信息"，免疫學家Tiffany Reese與Lili Tao寫道："盡管我們通過小鼠水平的研究極大地加深了對免疫系統的理解，但小鼠模型還是存在很多問題"。

　　主要原因是小鼠飼養環境太過于清潔。長期缺少微生物的侵染。（也就是所謂的SPF級別）。

　　SPF小鼠與自然界中的同類相比微生物組差異很大，這以特點會導致很多有關免疫系統的研究結果變得不可信。如果我們貿然將小鼠試驗結果應用于人體試驗，那么將會產生極大的差錯，因為人類并不是像小鼠那樣生活在SPF級別的環境中。

　　研究者們強調，目前的綜述性文章涉及到了很多小鼠水平的研究，雖然沒有呼吁停止SPF小鼠培養的建議，但作者們往往呼吁我們應該適當地將小鼠暴露于更多的微生物環境中。

　　最近一項由英國的科學家們作出的研究表示，即使是拿取小鼠的方式也會影響最終的行為學檢測結果。因此，作者們認為，最佳的避免人為因素干擾的方法是通過管道進行拿取。

　　到目前為止，完全停止試驗用小鼠進行的相關研究看上去并不太現實，但我們至少要明白科學家們正在做這方面的努力。

　　7. BJN：特殊益生菌或能明顯降低孕期糖尿病的風險

　　DOI: 10.1017/S0007114517000289

　　近日，來自奧塔哥大學的研究人員通過研究發現，一種本土天然的益生菌或能夠降低女性妊娠糖尿病的風險，同時還會降低個體的空腹血糖水平，相關研究刊登于國際雜志British Journal of Nutrition上，由新西蘭健康研究委員會提供資助。

　　這種名為鼠李糖乳桿菌HN001(Lactobacillus rhamnosus HN001)的益生菌由恒天然集團（Fonterra）制造，HN001能夠用來制造發酵的乳制品，比如酸乳酪；文章中，研究人員讓194名孕早期的女性攝入含有HN001的膠囊，同時讓另外200名孕早期女性攝入安慰劑，隨后在女性懷孕24-30周時評估個體的妊娠糖尿病水平。

　　研究者Julian Crane說道，根據當前新西蘭對妊娠糖尿病的界定，我們發現在安慰劑治療組中有6.5%的女性患上了妊娠糖尿病，而益生菌治療組種僅有2.1%的女性患上了妊娠糖尿病，患者比例下降樂68%。而且研究者還發現，益生菌HN001所產生的的效應在老年女性和此前患有妊娠糖尿病的女性中表現尤為明顯。

　　相比安慰劑組而言，攝入益生菌HN001后也能夠明顯降低研究組女性機體中的空腹血糖水平。這項研究讓研究人員非常激動，研究結果表明，益生菌HN001或許能同以某種方式同正常的腸道細菌發生相互作用從而降低孕期女性機體的葡萄糖水平；此前研究人員也通過研究發現，相同的益生菌對機體免疫系統也會產生相應的保護效應，同時還會降低個體嬰兒期50%患濕疹的風險。

　　研究者Crane教授說道，下一步他們將會深入研究調查益生菌是否會降低普通人群患糖尿病的風險；如今研究者們已經獲得了新西蘭健康研究委員會的資助，他們希望后期能夠通過更多研究來利用這種益生菌結合益生元來觀察是否其能夠有效抑制成年人前驅糖尿病的進展。

　　8. Science：一種看似無害的腸道病毒能夠觸發食物過敏癥產生

　　doi:10.1126/science.aan1500

　　呼腸孤病毒（reovirus）是一種常見而又無害的病毒。在一項新的研究中，來自美國芝加哥大學和匹茲堡大學醫學院的研究人員發現呼腸孤病毒感染能夠觸發免疫系統對麩質作出反應，從而導致乳糜瀉（celiac disease，也稱作脂瀉病，或麩質過敏癥）產生。相關研究結果發表在2017年4月7日的Science期刊上，論文標題為"Reovirus infection triggers inflammatory responses to dietary antigens and development of celiac disease"。

　　這項研究進一步提示著病毒參與乳糜瀉和1型糖尿病等自身免疫疾病的產生，并且使得疫苗可能有朝一日被用來治療這些疾病成為可能。

　　論文共同通信作者、芝加哥大學乳糜瀉中心研究主任、醫學系研究副主席、醫學與兒科系教授Bana Jabri博士說，"這項研究清晰地證實一種臨床上不會產生癥狀的病毒仍然能夠對免疫系統使壞，為自身免疫疾病（特別是乳糜瀉）產生鋪平道路。然而，這種特定的病毒、它的基因、它與宿主之間的相互作用和宿主的健康狀態也都很重要。"

　　在美國，乳糜瀉的發病率為1/133。但是人們認為僅17%的人被診斷出來。它是由對麩質作出不合適的免疫反應導致的，因而是一種食物過敏癥。麩質是一種在小麥、黑麥和大麥中發現的蛋白，會破壞小腸的內壁。當前沒有治愈乳糜瀉的方法，而且唯一有效的療法是吃不含麩質的食物。

　　麩質是一種飲食蛋白，天然地很難消化，因而比其他蛋白更可能與免疫系統發生相互作用，即便在沒有患上乳糜瀉的人體內，也是如此。然而，對麩質產生炎性免疫反應的工作機制仍然未得到很好的理解。2011年，在一項發表在Nature期刊上的研究（Nature, doi:10.1038/nature09849）中，Jabri實驗室報道在乳糜瀉病人的腸道內壁中上調表達的細胞因子IL-15能夠破除麩質的口服耐受性。然而，并不是所有的乳糜瀉病人都過量表達IL-15。

　　通過與來自匹茲堡大學醫學院兒科主任Terence Dermody博士合作，當前的這項研究證實腸道病毒能夠誘導免疫系統對麩質作出過度反應，觸發乳糜瀉產生。利用兩種不同的呼腸孤病毒毒株，這些研究人員展示了病毒間的遺傳差異如何能夠改變它們如何與免疫系統相互作用。這兩種呼腸孤病毒毒株誘導保護性免疫力，并不導致明顯的疾病。然而，當感染小鼠時，一種常見的人呼腸孤病毒毒株觸發炎性免疫反應和麩質的口服耐受性喪失，而另一種存在遺傳差異的人呼腸孤病毒毒株并不會如此。

　　Dermody說，"我們研究了呼腸孤病毒一段時間，我們吃驚地發現呼腸孤病毒與乳糜瀉存在潛在的關聯。如今，我們準備精確地確定負責誘導自身免疫疾病產生的病毒因子。"

　　這項研究也發現乳糜瀉病人要比沒有患這種疾病的人具有更高水平抗呼腸孤病毒抗體。具有高水平的抗呼腸孤病毒抗體的乳糜瀉病人也具有更高水平的IRF1基因表達。IRF1是一種在 麩質的口服耐受性喪失中發揮著關鍵作用的轉錄調節物。這提示著呼腸孤病毒感染能夠給免疫系統留下一種永久的標志，從而為隨后對麩質作出自身免疫反應鋪平道路。

　　這項研究提示著呼腸孤病毒感染可能是患上乳糜瀉的一種關鍵的起始事件。具有不成熟免疫系統的兒童更容易遭受病毒感染，因此對那些在遺傳上易患上乳糜瀉的兒童而言，呼腸孤病毒感染與首次接觸麩質相結合可能為患上乳糜瀉創造合適的條件。

　　Jabri說，"在生命的頭幾年，兒童的免疫系統仍然是不成熟的，因此對具有特定的遺傳背景的兒童而言，在這時感染上一種特定的病毒能夠產生長期的結果。這就是我們為何認為一旦我們開展更多的研究，我們想要考慮具有較高風險患上乳糜瀉的兒童是否應當接種疫苗。"

　　9. Cell Host & Microbe：重大發現！腸道微生物或可誘發機體老化相關的炎癥發生

　　DOI: 10.1016/j.chom.2017.03.002.

　　隨著年齡增長，機體炎癥水平會不斷增加，而且炎癥也會成為老年人死亡的重要風險因子，但其背后的原因研究人員并不清楚；近日一項刊登在國際雜志Cell Host & Microbe上的研究報告中，來自麥克馬斯特大學等機構的研究人員通過對小鼠進行研究發現，腸道微生物或許是機體老化相關炎癥和過早死亡的罪魁禍首之一，老年小鼠機體中腸道微生物的失衡或許會促進腸道組織易于泄漏，從而釋放細菌產物來誘發炎癥，并且損傷機體的免疫功能。

　　研究者Dawn Bowdish表示，迄今為止，我們能夠降低老化相關炎癥的做法就是健康飲食、鍛煉并且竭盡所能控制慢性炎癥狀況的發生；我們希望未來能夠利用藥物或者益生菌來增加腸道的保護性屏障，來固定微生物的棲息地并且降低老化相關的炎癥表現。機體老化和血液及組織中腫瘤壞死因子（TNF）及其它促炎性細胞因子水平的增加直接相關，具有高水平炎性分子的個體往往更易于身體脆弱、經常住院以及獨立性較差，同時這些個體更易于患特殊類型的感染，而且也更易于引發一些慢性疾病的發生，比如癡呆癥和心血管疾病，當然這些個體的死亡率也較高。

　　有些研究人員認為，老化相關的炎性或許是免疫細胞累積的磨損所有發的，而其它研究者則表示，這種炎性表現或許是機體免疫細胞應對慢性病毒感染所有發的；但支持這些假設的研究證據卻非常缺乏，而且目前研究人員也并不是非常清楚誘發老化相關炎癥的分子機制。因此本文研究中，研究者Bowdish和其同事就在無菌的環境中培育小鼠，并且將這種小鼠同常規環境中培養的小鼠進行對比研究。

　　研究結果表明，相比常規環境培育的小鼠而言，無菌小鼠并不會表現出老化相關的腸道通透性增加、細菌產物水平的增加，以及血液中促炎性細胞因子水平的增加；此外，很大一部分比例的無菌小鼠都能夠存活到600天，而且來自老年無菌小鼠機體中的巨噬細胞還能夠繼續維持其機體的抗菌活性，綜上所示，相關研究結果就表明，腸道微生物組中老化相關的改變會削弱腸道屏障的功能，誘發細菌產物釋放并且促進炎癥發生、損傷機體免疫功能同時降低壽命。

　　其它實驗結果則表明，炎癥和機體微生物組之間的關系是雙向的，在TNF缺失的小鼠中，小鼠會受到保護免于炎癥，但研究者并未觀察到這類小鼠腸道微生物組成會發生老化相關的改變，此外，目前獲批用于人類治療的抗TNF療法就能夠逆轉機體微生物組所發生的老化相關的改變。Bowdish說道，我們推測，如果我們能夠降低炎癥表現，那么或許就能夠改善機體免疫功能，而如果能夠改善免疫功能，那么我們就能夠維持一種培育健康腸道菌群的能力，但目前我們還并不確定；當然研究者認為，靶向作用老化相關的炎癥或許能夠改善機體免疫系統健康，而且目前他們正在調查是否能夠對市場上正在使用的藥物進行重新定向來開發新型的治療性策略。

　　未來研究中，研究者Bowdish及同事將會通過更為深入的研究來鑒別出能夠隨著機體老化維持腸道健康及完整性的優良細菌，而且研究人員還希望通過研究理解機體微生物群落發生改變的時間以便可以及時采取策略來改變機體的免疫功能。本文研究結果或能幫助研究人員開發出新型療法來通過操控機體微生物組改善腸道健康，并且降低老化相關的炎癥表現；由于老化相關的炎癥和不健康老化的多個方面直接相關，因此研究人員認為，上述新型策略的開發或許能夠在老化發生時有效維持機體健康和活力。