大數據研究推翻常規認識

　　近年來，科學創新日漸進入"大數據"時代，各種高通量的分析手段以及各類"組學"的發展，使得我們對生命科學的基本原理以及與人類健康有關的疾病發生機制方面有了更加深入的認識。針對最近一段時間以來科學家們利用"大數據"的手段產生的科學進展，我們進行簡要的盤點，希望大家能夠喜歡。

　　1. Nat Genet：大數據分析揭示HCV如何與人宿主相互作用

　　doi:10.1038/ng.3835

　　一項針對丙型肝炎病毒（HCV）和500多名HCV感染者的大數據研究有助更好地理解這種病毒如何與它的人宿主相互作用。

　　來自英國、瑞士、美國、加拿大、比利時和瑞典的研究人員首次開發出一種方法來分析和比較HCV的遺傳組成，以及500多名HCV感染者的遺傳組成。通過一起加以研究，這將讓研究人員對HCV和人基因組如何與這種病毒相互作用并且改變這種病毒提供新的見解。相關研究結果于2017年4月10日在線發表在Nature Genetics期刊上，論文標題為"Genome-to-genome analysis highlights the effect of the human innate and adaptive immune systems on the hepatitis C virus"。論文通信作者為來自英國牛津大學的Ellie Barnes教授和Chris Spencer博士。

　　病毒性肝炎是全世界死亡和殘疾的主要原因之一，2%～3%的世界人口被認為感染上HCV。在英國，據估計，有30萬人感染上這種病毒。很多人并沒有意識到他們感染上這種病毒，未接受治療，從而導致肝病和肝癌。

　　Barnes說，"這是首次利用一項大數據研究一同探究了一種病毒和它的宿主。我們鑒定出人基因組中的兩個位點，在這兩個位點發生的調節著我們的免疫系統的遺傳變異影響這種病毒的遺傳多樣性。"

　　"可用的新藥物能夠清除HCV感染，但是它們是非常昂貴的，而且當前對它們的獲得是受到限制的。這些藥物也比其他的藥物不難么有效地治療存在的7種HCV毒株中的一些毒株導致的感染。這突出強調了理解這種疾病的遺傳基礎在未來開發新的療法中的重要性。"

　　"在15年內，對HCV等致病性微生物的DNA測序將變成健康醫療的一個常規的部分。這種信息能夠被用來調整每名病人的療法，從而有助確保這些病人服用最好的藥物或在恰當的時間里最有可能控制這種感染或者從這種感染中康復過來。"

　　STOP-HCV是由英國醫學研究委員會（MRC）資助的和在英國牛津大學領導下的一個全國聯盟。該聯盟的研究人員正在開發大的遺傳數據集以便改善HCV療法，和更好地理解HCV感染的生物學特征。

　　這項研究特別關注了隨著時間的推移改變HCV的兩個人基因位點。

　　人基因組的一個位點（即HLA基因，編碼人白細胞抗原分子）揭示出HCV基因組中試圖發生突變來逃避人免疫系統識別的那些序列。這些研究人員利用這些數據繪制出HCV基因組的這些選擇性壓力的圖譜，從而能夠被用來找出對這種病毒存活至為關鍵的弱點。這些弱點能夠被作為開發新的療法或疫苗的靶標。

　　這項研究關注的人基因組的第二個影響這種病毒的位點激活在一些人體內被關閉的一個免疫基因（編碼干擾素-λ先天免疫系統中的組分）。激活這個基因的影響是改變病人血液中存在的HCV病毒數量。

　　對病人的DNA和HCV的DNA的大規模分析將為研究人免疫系統天然地對HCV感染作出反應的方式和這如何影響病毒進化提供機會。

　　2. Sci Rep：衛星圖幫助了解疾病爆發與疫苗接種率關系

　　doi:10.1038/srep34541

　　通過觀察人群遷徙的衛星圖片，可以幫助研究人員調查疫苗的覆蓋和幫助阻止疾病的傳播。最新的一項發表在《Scientific Reports》上的研究通過研究衛星圖，疫苗接種記錄和麻疹案例，他們認為這些數據一起，可以更快速地對疾病做出反應。

　　該研究的作者，賓夕法尼亞州立大學的助理教授 Nita Bharti認為，在發展中國家，諸多的因素導致了人群中的疫苗接種率不高，同時人群中疫苗接種的覆蓋率是隨時間動態變化的。發展中國家人群的季節性遷徙和聚會，導致了疾病傳播風險的提高，這也為政府和醫療機構對相關疾病進行干預提供很好的靶標。

　　賓州州立的研究團隊，通過收集尼日利亞首都尼亞美附近夜間燈光的衛星圖片，可以了解在疾病爆發時期，夜間人群的聚集和估算出群體的人口數量，并與當時疫苗接種的數據進行比較。這種回溯性地估算可以得到疫苗接種的比例，該比例非常接近于真實的疫苗接種比例。他們還根據疫苗接種率、衛星圖以及麻疹案例建立了計算機模型。該模型顯示，在疾病大爆發前夕，越早地疫苗接種干預，可以更好地減少疾病爆發的程度，而與人口波動的關系不大。

　　研究者還認為，雖然衛星圖比起手機以及社交網絡而言是很陳舊的人口遷徙研究手段，但是好處是衛星圖能夠研究過去的數據，并且了解人群遷徙、運動的模式。遠程的衛星圖片，進而被賦予新的研究希望，結合未來的大數據發展趨勢，很可能未來會出現根據衛星圖自動化地疾病預警系統。

　　3. CJASN：挑戰常規！"好膽固醇"越高不一定越好，更可能增加早逝風險

　　doi:10.2215/CJN.00730116

　　人總膽固醇指的是人血液中膽固醇總含量，包括結合到極低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）、中密度脂蛋白（IDL）和高密度脂蛋白（HDL）等蛋白上的膽固醇，其中結合到HDL上的膽固醇被稱作高密度脂蛋白膽固醇（HDL cholesterol, HDL-C）。HDL-C經常被吹捧為有助降低中風和心臟病發作風險的"好膽固醇"。結合到低密度脂蛋白的膽固醇被稱作低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。LDL-C被認為是"壞膽固醇"，這是因為它導致能夠堵塞動脈的斑塊產生，使得動脈柔韌性變差。

　　在一項新的大規模流行病研究中，來自美國華盛頓大學圣路易斯醫學院和退伍軍人事務部圣路易斯醫療保健系統（Veterans Affairs St. Louis Health Care System）的研究人員發現高水平和低水平的HDL-C可能會增加一個人過早死亡的風險。相反，中間水平的HDL-C可能能夠增加壽命。相關研究結果于2016年8月10日在線發表在Clinical Journal of the American Society of Nephrology期刊上，論文標題為"High Density Lipoprotein Cholesterol and the Risk of All-Cause Mortality among U.S. Veterans"。

　　論文通信作者、華盛頓大學醫學助理教授Ziyad Al-Aly博士說，"這些發現讓我們感到吃驚。人們之前認為水平升高的好膽固醇是有益的。水平增加的HDL-C和較早死亡之間存在關聯性是意料之外的，而且迄今為止還沒有完全弄清楚。這將需要進一步開展研究。"

　　膽固醇是一種在血液中發現的脂肪物質，能夠讓血管變窄和阻斷血管，從而導致心血管疾病和中風。多年來，HDL-C一直被譽為有助于從動脈中移除形成斑塊的"壞膽固醇"。

　　在這項研究中，研究人員從2003年10月到2004年9月研究了170萬多名男性退伍軍人體內的腎臟功能和HDL-C水平。此后，研究人員對對這些退伍軍人進行追蹤研究，一直到2013年9月為止。

　　腎病患者體內經常含有更低水平的HDL-C，這可能解釋了他們的較早死亡風險死亡增加了；然而，在這些患者當中，水平增加的HDL-C與過早死亡之間的關聯性一直是不清楚的。在當前的這項研究中，研究人員發現在參與這項研究的具有各種腎臟功能的患者當中，高水平HDL-C和低水平HDL-C與增加的死亡風險存在關聯。

　　Al-Al說，"這些發現可能解釋了旨在增加HDL-C水平的臨床試驗不能夠改善臨床結果。"

　　Al-Aly說，這些關于HDL-C和過早死亡的發現還未在其他加快理解膽固醇參數與臨床結果之間關系的大型流行病學研究中得到報道。

　　他說，"然而，之前的研究總是存在局限性，這是因為在這些隊列研究（cohort study）中，患者的數量相對較小，而在我們的這項新的研究中，我們采用了一種大數據方法進行分析。大數據允許更加細致入微地在整個HDL-C水平范圍內研究HDL-C與死亡風險之間的關系。"

　　Al-Aly說，"研究數據表明HDL-C水平與死亡率之間存在一種U形曲線關系，在曲線的兩端，死亡風險增加了。太低和太高水平的HDL-C與更高的死亡風險相關聯。"

　　Al-Aly說，維持中間水平的HDL-C是否可能增加壽命將需要在未來的研究中進行進一步探究。

　　4. Nat Methods：高大上技術可有效識別單個癌細胞中的DNA突變

　　doi:10.1038/nmeth.3835

　　近日，刊登在國際雜志Nature Methods上的一項研究報告中，來自德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的研究人員開發了一種新型的計算機程序，其可以幫助有效鑒別出單一癌細胞中的DNA突變，該技術或許就可以幫助臨床醫生提高癌癥診斷的準確率，當然也為開發新型的癌癥個體化療法提供思路。

　　當前的新一代測序技術可以測定數百萬個細胞中的基因組，而這種名為Monovar方法的程序則可以對組織樣本中的重要基因突變進行檢測；Monovar技術的建立基于單細胞測序技術，單細胞測序技術不僅用于癌癥研究，還用于神經生物學、微生物學及免疫學領域的研究，Monovar作為基于單細胞測序的新型技術可以對單個細胞中基因組進行全方位分析，而不是數百萬個細胞。Monovar技術可以對細胞間的檢測結果進行對比，并且以極高的準確率來篩選出細胞間的不同，并不像單細胞測序那樣，Monovar技術可以發現非常輕微的DNA突變，比如單核苷酸多態性（SNVs），而這一技術將可有效改善特殊癌癥的診斷效率及準確性。

　　基于系統性的分析，Monovar算法可以從多個單一細胞中提取出相關數據來尋找SNVs，并且為每一個細胞提供非常詳細的遺傳數據。對SNVs的準確檢測對于病人的治療和護理非常關鍵，因為SNVs會影響個體的患病過程以及對多種藥物和疫苗的反應，這些分子突變對于開發個體化療法起著決定性的作用。

　　研究者Ken Chen說道，Monovar技術可以分析大規模的數據并且處理不同的全基因組方案，因此其完全適用于多種類型的研究；利用該技術我們就可以在線檢查自己，相比其它標準方法而言，Monovar技術在檢測突變和遺傳變異上具有更高的準確性。在利用大數據和統計學分析工具進行癌癥領域研究方面這并不是第一次了，來自全世界的多個實驗室都在收集大量的數據來揭示癌癥發生的機制以及如何開發特異性的療法進行治療。

　　研究者希望未來可以進行更為深入的研究，基于對大量數據的分析結果來開發出多種癌癥個體化療法。

　　5. Nat Commun：科學家將結構生物學研究推向大數據研究時代

　　doi:10.1038/ncomms10882

　　刊登在Nature Communications雜志上的一篇文章中，來自圣路易斯大學的結構生物學家揭示了一個新型的數據共享"聯盟"如何幫助科學家們快速分享他們的研究發現，并且從中獲益。

　　研究者Enrico Di Cera說道，我們開發了一種新型的結構生物學數據網格，其可以幫助存儲、搜索并且下載相關的結構生物學數據庫，這種新型的數據存儲庫可以有效幫助科學家們復制早期的研究發現，并且加速后期的研究進程。而該數據庫的開發將是一項革命性的進展，最終研究者們將利用眾多結構生物學家們所研究的數據，從事更大規模且更加深入的研究。

　　X射線晶體學技術是結構生物學中的研究神器，其可以使得科學家們在原子水平的分辨率下確定蛋白質、核酸及其它小分子的結構，而理解蛋白質的結構或為闡明疾病發生的根源，以及開發新型治療性方法提供新的思路。晶體學家們會分享他們在學術期刊上的研究發現，同時也會利用標準的數據庫來進行數據的處理，這就好像蛋白數據銀行一樣。

　　這種新型的結構生物學數據網格存儲庫也可以利用計算集群的分布模型來支持原始實驗數據的存檔，而其所帶來的利益包括可以快速獲取原始性的實驗數據來進行更深入的研究和探索等，隨著數據收集過程越來越簡單，以結構生物學數據網格呈現的資料文件也將會被推向主流。

　　當前研究中，研究人員進行了一項初步研究，對來自存儲庫中的數據進行分析，結果發現，該數據存儲庫可以有效幫助科學家們對早期實驗的數據進行再處理，從而為其結果的復現提供機會，同時還可以改善當前的研究模型并且篩選出可能性的錯誤。最后研究者Di Cera說道，這種數據網格或將為進行高層次的結構生物學研究提供幫助，我們非常自豪可以成為這項研究的一部分，來利用大數據進行更為深入的科學研究和探索。

　　6. Dev Cell：大數據揭示控制血細胞發育的基因相互作用網絡

　　doi:10.1016/j.devcel.2016.01.024

　　在一項新的研究中，來自英國伯明翰大學、劍橋大學、利茲大學和曼徹斯特大學的研究人員通過在培養皿中重現血細胞發育的過程，鑒定出促進這一過程的關鍵因子。在正常條件下，有能力產生血液組織的細胞是在早期胚胎的多個發育階段中產生的，并且最終形成造血干細胞，而造血干細胞在一生當中都會得到維持，并且每天能夠制造數萬億個血細胞。相關研究結果于2016年2月25日在線發表在Developmental Cell期刊上，論文標題為"Dynamic Gene Regulatory Networks Drive Hematopoietic Specification and Differentiation"。

　　在這項新的研究中，通過研究早起胚胎的6個連續發育階段，并且采用一種基于計算分析的"大數據"方法，研究人員研究了上千種基因的行為，以及調節這些基因的因子。

　　他們的發現揭示出之前并不為人所知的血細胞發育調節分子，從而顯著地增加了人們對這一過程的了解。他們也解釋了DNA中的調節元件如何一起協作促進基因表達和將一種發育階段切換到另一種發育階段。

　　這些數據也揭示了利用一種不相關的體外培養細胞產生血細胞所需的最少條件，而這種血細胞產生方法在產生用于再生醫學的病人特異性血細胞中發生著至關重要的作用。為了讓科學界和感興趣的公眾了解這些信息，研究人員創建了一個可以無限制地進行數據訪問的網站（http://www.haemopoiesis.leeds.ac.uk/data_analysis/）。

　　研究人員認為加強理解促進血細胞分化的關鍵基因以及它們如何相互作用，將有助產生能夠用來治療血液疾病（如髓性白血病）病人的干細胞。

　　伯明翰大學Constanze Bonifer教授解釋道，"我們通過測量基因活性、染色體結構變化以及基因的調節元件與基因本身的相互作用，收集'多組學（multi-omics）'數據，并以此研究胚胎中的細胞如何發育成血細胞。我們的研究以前所未有的細節證實了一種龐大的基因相互作用網絡如何控制血細胞發育。它也展示了我們如何使用這些數據加強我們對這一過程的理解。"

　　7. Acad Emerg Med：大數據模型可改善對住院患者的預后預測

　　doi:10.1111/acem.12876

　　在美國有超過一半的院內死亡都與嚴重感染或敗血癥直接相關，近日來自耶魯大學等機構的研究者開發了一種預測模型，其可以利用當地病人的大數據，并且利用機器學習方法來幫助鑒別那些有疾病風險的患者，這種新型方法比當前的臨床實踐方法要好，該研究發表在國際雜志Academic Emergency Medicine上。

　　當前急診醫生可以利用簡單的計算器或評分系統來作為臨床的決策準則幫助確定哪些患者更易因院內敗血癥而死亡，然而這些方法常常并不能成功鑒別出高風險的病人，因為這僅僅是基于有限的信息，而這并不能夠計算出數據的復雜性，其僅僅是利用不同病人群體而開發出的。

　　本文中，科學家開發的這種新型模型就利用了來自當地病人的電子健康記錄的大量數據，這種名為"隨機森林模型"的方法就可以對來自病人的數據進行處理分析并且做出一定的預測；這種新型的大數據分析方法遠勝于當前的模型，而且可以潛在地在每5000份嚴重的敗血癥患者中進行分類出200-300名患者。

　　R. Andrew Taylor博士指出，利用機器學習技術并且結合大量的突變（超過500個突變），我們就可以開發出一種新型模型來潛在幫助更好地預測院內患者的敗血癥死亡率。研究人員希望后期在促進這種大數據分析模型使用的時候，同時還可以幫助對患者進行實時地監測，研究者的目的就是獲取患者的數據，并且開發出新型的學習健康系統，即開發出預測性的模型來應用于改善患者的健康之中。

　　8. Nat Che Bio："高能"數據庫讓抗癌藥物篩選更便捷

　　doi:10.1038/nchembio.1984

　　人類基因組測序不僅加深了人們對于機體如何運作的認識，同時也為開發疾病治療藥物提供了新的可能。而最近提出的"精準醫學"概念中，一個重要特點就是發現基因突變與有效治療方法之間的聯系，目前關于開發疾病靶向治療方法的研究越來越多，未來或將為許多患者帶來獲益。

　　在藥物研發的過程中，基因表達數據是最有價值的信息之一，利用這些數據就可以進行小分子化合物篩選發現潛在藥物，之后在包含基因表達數據和不同癌細胞對小分子化合物的化學敏感性數據的大數據背景下對篩選出來的潛在藥物進行進一步分析，就可以幫助找到可能的藥物作用機制。

　　在最近發表在國際學術期刊Nature Chemical Biology上的兩篇文章中，研究人員利用基因表達數據與化學敏感性數據之間的關聯發現了小分子化合物究竟如何與細胞發生作用。

　　在第一篇文章中，研究人員介紹了在他們的癌癥治療應答數據庫（Cancer Therapeutics Response Portal）中添加的一項用于促進這類研究進展的新資源。該數據庫是一個向科研群體開放的在線網站，能夠幫助研究人員研究本底基因表達與細胞敏感性數據之間的關聯。

　　"我們提供的資源能夠幫助科研群體利用最新的化合物敏感性數據發現基因表達-化合物之間的聯系。"文章作者這樣說道。

　　目前該數據庫中包含了500種作用機制已知，未知或半知的小分子。這些數據能夠幫助科研人員在大約900個癌細胞系的本底基因表達譜中找到他們想要的信息，同時還可以對大約19,000個RNA轉錄本進行搜尋，找到與化合物敏感性有關的表達模式。最為重要的是，該資源中還有幫助發現這些關聯所需要的算法，為相關研究提供了非常便捷的服務。

　　研究人員還對其中一些化合物進行了檢測，重復證明了化合物與已知機制之間的關聯，以證明這一資源的可靠性。除此之外，他們還對機制未知的一些化合物進行了檢測，他們之前發現一個叫做ML239的小分子能夠特異性靶向乳腺癌干細胞，但其中的機制一直不清楚。研究人員在他們的數據庫中進行搜索，發現脂肪酸去飽和酶可能是這一分子的潛在靶點。

　　在第二篇文章中，研究人員利用類似的方法揭示了一條新的作用機制。

　　該研究團隊首先進行了化合物篩選，尋找能夠靶向攜帶TP53突變的癌細胞的化合物。他們在找到一個很有希望的候選化合物（DNMDP）之后，在數據庫中進行了搜索期望找到該化合物發揮作用的可能機制。令他們大為意外的是，搜索結果表明他們發現的這個化合物與TP53并無關聯，而與另外一個叫做PDE3A的基因表達有關。

　　由于DNMDP能夠抑制PDE3A基因表達的蛋白，研究人員首先懷疑該化合物的癌細胞殺傷作用可能與這一抑制特性有關，但進一步的研究表明抑制PDE3A與癌細胞殺傷之間并無關聯。經過分析研究人員發現DNMDP處理能夠誘導PDE3A與另外一個叫做SLFN12的蛋白進行結合，而這一過程對于DNMDP發揮癌細胞殺傷作用非常關鍵。

　　這兩篇文章表明，結合化合物敏感性數據和癌細胞系的基因組分析數據不僅可以找到潛在的治療藥物，還可以幫助闡釋化合物作用機制，因此這或許是發現癌癥治療藥物的一個新的有效方法。

　　9. Plos Comput Biol:科學家利用大數據發現新的癌癥驅動基因

　　DOI: 10.1371/journal.pcbi.1004518

　　近日，來自美國的科學家將兩個開放的"組學"數據庫進行了整合，得到了一個新的癌癥驅動基因目錄。相關研究結果發表在國際學術期刊Plos Computational Biology上。

　　癌癥驅動基因是一類一旦發生改變就有可能促進癌癥進展的基因，研究人員使用癌癥突變基因與蛋白質結構數據庫在病人腫瘤中發現了導致正常蛋白間相互作用發生改變的基因突變。通過這種方法，他們共發現了超過100個新的癌癥驅動基因，或可幫助解釋為什么由相同基因驅動的腫瘤會導致不同病人出現不同結果。

　　研究人員表示，這是首項基于大數據將蛋白質三位結構特征用于發現癌癥驅動基因的研究，他們的分析結果發現了一些已知的癌基因，如TP53,HRAS,PI3KCA以及EGFR，表明這種方法的確可以發現一些相關癌癥驅動基因，并且蛋白質相互作用位點的改變可能是癌細胞中一種常見的病理機制。

　　癌癥的發生主要是由于DNA突變的累積所導致，直到現在，科學家們仍然將研究重點放在單個基因的改變以及可能導致癌癥發生的細胞信號途徑改變上。最近美國NIH鼓勵科學家們分享研究數據，這才讓系統性分析基因組，臨床以及分子數據以更好解釋和預測病人患病結果成為可能，同時也促進了預防，治療甚至徹底治愈癌癥的新藥開發。

　　研究人員表示，他們在這項研究中提出的方法能夠幫助人們發現新的癌癥驅動基因，并可以提出分子層面的假設幫助解釋為何相同基因驅動的腫瘤卻會導致病人出現不同結果。

　　隨著這項研究的出現，基于大數據的疾病分析將會得到越來越多的關注。

　　10. 大數據協作或可改善對慢性疾病的管理

　　近日，來自杜克-新加坡國立大學醫學院和全球遠程健康平臺Holmusk近日宣布了一項關于潛在的醫療保健領域大數據的合作，大數據就意味著大型的無社會組織及多樣化的數據庫，這些數據庫并不能利用常規的方法來進行利用和管理，而在醫療保健領域，大數據及其分析可以幫助研究者們發現一些未知的信息，從而使得我們可以對疾病進行預測，進而改善患者的生活質量及花費。

　　這項合作旨在尋找改善糖尿病及精神健康管理的方法，研究者希望可以利用來自患者個體健康的記錄、醫療記錄及健康設備的信息，同時收集健康數據的傳統來源，比如醫學記錄、理賠數據以及臨床研究，這項研究將會是新一代的工具，可以為病人的治療提供更好的見解、實時地反饋以及建議等，從而幫助醫生和病人適時做出個體化的決策來改善健康和疾病的管理。

　　研究者David Epstein教授說道，我們很高興可以在新加坡促進醫療IT空間，在決策制定工具的幫助下，對于醫院和醫生們或許就有可能采用更多以病人為中心的方法來幫助確定特殊療法的必要性及時效性等。

　　目前研究者期望可以幫助開發并且評估這種新型工具是否可以在醫院中應用來幫助有效改善病人的健康和醫療服務；研究者目前重點關注于健康技術的評估以及利用激勵措施來影響患者的健康行為。

　　最后來自Holmusk的創始人和CEO表示，從銀行到零售業，許多部門都已經包含了許多大數據，而我們在健康領域的大數據進化發展還處于一種初級階段；進行更多的合作則可以幫助我們轉化管理機體健康的方式；而通過將強大準確性的決策支持性工具真正用于患者和醫生手中才可以使得這種技術或系統更有效地被應用，最終才能夠改善患者的健康及疾病預后。