亮點研究深入解讀缺氧與疾病的關聯

　　近年來，隨著科學家們研究的深入，他們慢慢發現，氧氣在多種疾病發生的過程中扮演著關鍵角色，有研究人員就發現，缺氧狀態能夠讓腫瘤變得更加惡性；但又有研究人員通過研究發現，將小鼠置于極端缺氧的環境下時，小鼠就能夠進行心肌再生。那么氧氣到底有著怎樣的特殊功效呢？本文中，小編對相關研究報告進行了整理，分享給各位！

　　【1】PNAS：低氧可逆轉小鼠神經退行性疾病

　　當細胞的線粒體不能正常工作時，人體就會產生線粒體疾病。一項最新研究為治療影響大腦的線粒體疾病鋪平了道路。該研究表明，氧氣剝奪具有意想不到的治療益處——至少在小鼠身上是這樣。

　　因為細胞在人體內隨處可見，因此線粒體疾病可以有多種形式。線粒體疾病可累及大腦、腎臟、眼睛和許多其他器官。

　　亞急性壞死性腦病（“Leigh綜合征”）是一種累及大腦的線粒體疾病。這種疾病非常罕見，一般認為新生兒發病率只有1/30，000。

　　亞急性壞死性腦病（“Leigh綜合征”）是一種神經退行性疾病。它以腦部病變為特征，出現運動功能和肌肉張力的逐漸喪失以及發展遲緩。并發癥會導致心臟、呼吸和腎功能減退。

　　【2】Blood：高壓氧治療有助改善臍帶血移植效果

　　DOI： 10.1182/blood-2016-05-715292

　　最近一項小型臨床試驗首次揭示了一種激素的水平在臍帶血移植成功治療白血病和淋巴瘤方面的重要性，這種激素叫做紅細胞生成素（EPO）。降低EPO水平能夠幫助歸巢過程，有助于新移植的造血干細胞遷移到病人骨髓，開始重新恢復機體的造血能力，重新產生健康的血細胞和免疫細胞。

　　相關研究結果發表在國際學術期刊Blood上。雜志編輯稱該研究是克服重重障礙的“一口新鮮空氣”，這種方法有望成為許多病人的一個新選擇。

　　臍帶血富含干細胞，是缺少供體的病人的一個重要移植來源。這些研究結果對于不容易配型成功的少數人來說尤為重要。羅切斯特大學的Omar Aljitawi教授這樣說道。

　　進行臍帶血移植的一個挑戰在于：臍帶血需要很長時間回到骨髓，成功到達的細胞會更少。研究人員一直進行突破這些限制的策略的研究。

　　【3】Nature：重大突破！科學家發現低氧環境或許會誘發心臟再生！

　　doi：10.1038/nature20173

　　正常健康的心肌必須有富含氧氣的血液供給，但近日一項刊登于Nature雜志上的研究報告中，來自西南醫學中心的研究人員通過研究發現，將小鼠置于極端缺氧的環境中時小鼠也能夠進行心肌再生。

　　文章中，研究者將小鼠生存環境中所呼吸的氧氣的比例逐漸降低到7%（相當于珠穆朗瑪峰山頂的氧氣濃度），當小鼠在低氧環境中生存兩周后，其機體的心肌細胞開始發生分裂和生長了，正常情況下在成體哺乳動物中心肌細胞并不能夠進行分裂。此前研究者通過研究發現，新生哺乳動物的心臟有能力再生，這就類似于皮膚在損傷后能夠自我修復一樣，但隨著動物年齡增長，在接下來的數周內，動物機體的心肌再生能力就會失去，也就是說心肌細胞必須“沐浴”在心臟種的富氧環境中。

　　研究者Hesham Sadek教授說道，成年人的心臟在心臟病發作后并沒有能力進行任何深度修復，這也就是為何心臟病發作對機體會產生永久性的影響，雖然有悖常理，本文研究中研究者發現，明顯降低氧氣的暴露或許會避開因氧氣而引發的細胞損傷，從而就會開啟細胞的分裂模式，導致心臟再度生長。

　　【4】Science：低氧環境可緩解致死性線粒體疾病

　　DOI： 10.1126/science.aad9642

　　對地球上絕大多數生物而言，氧氣意味著生命。但生物學往往非常復雜，最近來自麻省總醫院的線粒體生物學家Vamsi Mootha的團隊在Science雜志發表的文章提出了相反的說法。線粒體是細胞里的"能量供應站"，如果它們出現了功能故障，會導致一些嚴重的線粒體疾病。對一部分線粒體疾病患者來說，高濃度氧氣可能是致命的。對線粒體功能障礙的細胞來說，低氧環境可能會更適宜它們生存和維持“正常”工作。目前這一實驗結果僅來自體外細胞實驗，斑馬魚和小鼠模型實驗。從實驗結果來看，對一些罕見但致命的疾病來說，低氧治療可能會提供一些幫助。

　　首先，科研工作者使用一種常用的CRISPR DNA編輯技術，在細胞中把在線粒體疾病中出現變化的18，000個基因敲除掉。希望能找到特定的基因被敲除后，可以讓線粒體功能缺陷的細胞得以生存。他們經過海量篩選最后確認出編碼VHL基因，VHL蛋白是細胞缺氧反應的抑制分子。在動物模型中敲除掉VHL基因，即使在正常條件，它們表現出缺氧癥狀。

　　【5】JBC：研究低氧狀態下的細胞行為或為開發抗癌療法提供思路

　　doi：10.1074/jbc.M113.500405

　　近日，刊登在國際雜志the Journal of Biological Chemistry上的一篇研究論文中，來自利物浦大學等處的研究人員通過研究揭示了細胞處于低氧狀態下的行為表現，這對于治療癌癥以及其它人類疾病非常重要。

　　文章中研究者發現了保持細胞處于活性狀態的信號分子，這種分子可以抑制細胞由于缺血而引起的損傷，這或許可以幫助研究者開發出破壞癌細胞的方法。

　　當個體處于缺氧狀態下時，其機體的細胞會出現死亡情況，也就是說機體遭受缺血狀態，這回引發機體癱瘓；環境中氧氣含量的降低，比如本文中模擬的機體腫瘤細胞所處的低氧環境，低氧環境會促使細胞適應新的環境從而產生抗性。

　　【6】Nat Commun：頑強的癌細胞，缺氧仍生長

　　doi：10.1038/ncomms6582

　　當缺乏氧氣（缺氧）時，健康細胞成長受到限制。但令人驚奇的是，缺氧是惡性腫瘤的特征。在Nature Communications雜志上發表的新研究中，研究人員揭示了癌細胞癥如何成功規避缺氧生長抑制。

　　人們早已知道，PHD蛋白質（脯氨酰羥化酶域蛋白）在缺氧調控過中起到關鍵作用。它們控制低氧誘導的轉錄因子（HIFs）的穩定性，HIFs支配細胞適應缺乏氧。

　　現在研究發現一種特殊的PHD蛋白質PHD3還控制了表皮生長因子受體（EGFR）。在健康的細胞中，PHD3通過刺激表皮生長因子受體進入到癌細胞內部，響應應激如氧氣不足。

　　【7】Nat Commun：缺氧或可誘發治療疾病新靶點的出現

　　doi：10.1038/ncomms13312

　　近日，來自鄧迪大學的研究人員通過研究開發了一種名為VH298的小型分子，該分子或能誘發從細胞外控制的缺氧反應，本文研究或為開發治療大腦和心臟出現的缺血性損傷的新型療法，以及為開發治療機體心血管損傷、慢性腎臟疾病或化療引發的貧血的新型療法提供一定的幫助和思路，相關研究刊登于國際雜志Nature Communications 上。

　　研究者指出，利用小分子如今越來越成為科學家們開發新型藥物所涉及的領域了，因為其能夠以一種選擇性的方式來幫助驗證新型的藥理學靶點，同時還能夠為快速開發新型藥物添加多種化合物，然而目前鑒別并且開發這類分子非常困難。

　　研究者Carles Galdeano表示，小分子VH298能夠抑制E3泛素連接酶VHL蛋白和HIF-1α轉錄因子之間的蛋白-蛋白相互作用，這兩種蛋白相互作用的過程能夠以一種選擇性可控的方式來誘發細胞出現一系列類似在缺氧狀況下出現的行為；而且本文研究首次發現，E3泛素連接酶VHL蛋白或許能夠作為一種潛在的靶點來幫助開發新型藥物，同時小分子VH298還能夠刺激細胞中紅細胞生成素（EPO）的水平，從而增加紅細胞的水平。總而言之，這似乎看起來好像是細胞被給予了氧氣一樣，但實際上在這種情況下通過藥力學的療法或許就能夠實現上述結果。

　　【8】研究揭示缺氧如何導致細菌引發痤瘡

　　這有點像雙重人格者。在某個時刻，皮膚上的細菌是無害的，而下一刻，它們正在全面引發斑點狀的粉刺。如今，研究人員發現了這一切是如何發生的。而該突破或許有望在兩年內催生新的痤瘡治療方法。相關成果日前發表于《科學—免疫學》雜志。

　　來自美國加州大學圣地亞哥分校的Richard Gallo和同事發現，當一種生活在皮膚表面的無害細菌發現自己困在諸如毛囊等缺少空氣的油性環境中時會變“壞”，從而觸發炎癥和粉刺。

　　缺少空氣的環境導致痤瘡丙酸桿菌把出現在皮膚中的油性皮脂變成可激活附近皮膚細胞產生炎癥的脂肪酸。通過分析和人類皮膚以及頭發細胞并存的細菌混合物，Gallo團隊發現，上述脂肪酸令一種通常作為炎癥“制動器”的組蛋白去乙酰化酶失活。一旦該“制動器”關閉，皮膚細胞便會產生大量化學物質，并且令引發痤瘡的炎癥進一步惡化。

　　【9】Cancer Cell：揭秘缺氧引發腫瘤變得惡性的分子機制

　　doi：10.1016/j.ccell.2016.07.004

　　腫瘤之所以難以治療，其中一個主要的原因就是腫瘤細胞會不斷適應其所處的不良環境，缺氧就是其中一種不良環境，其會削弱腫瘤的功能，但相反，惡性腫瘤細胞往往能夠進行補償過程并且驅動后期更加惡性疾病行為的發生。近日，刊登于國際雜志Cancer Cell上的一項研究報告中，來自賓夕法尼亞大學威斯達研究所（Wistar Institute）的科學家通過研究鑒別出了一種新型機制，該機制可以在缺氧腫瘤組織中選擇性地發揮作用，從而幫助腫瘤細胞在缺氧狀態下繼續生長增殖。

　　文章中研究者發現，這種通路的激活可以導致神經膠質瘤患者疾病預后較差，因此該通路或可作為研究者開發新型癌癥療法的新靶點。研究者Altieri說道，缺氧是惡性腫瘤生長幾乎非常普遍的一個標志，然而截止到目前為止，研究者并未找到引發腫瘤在缺氧狀態下出現惡性病變行為的通路。這項研究中研究者就發現了一種新型通路，其不僅可以讓腫瘤細胞生存，而且還能夠讓腫瘤細胞在缺氧狀況下繼續分裂；從本質上來講，這或許可以幫助闡明為何腫瘤細胞在惡劣環境下依然能夠繼續生長分裂。

　　【10】Oncogene：阻斷癌細胞對低氧應答 遏制最難治乳腺癌

　　doi： 10.1038/onc.2016.184

　　英國科學家最近發現一種延緩乳腺癌生長的新方法，相關研究結果發表在國際學術期刊Oncogene上。

　　來自牛津大學和諾丁漢姆大學的研究人員發現使用一種叫做JQ1的藥物能夠改變癌細胞對低氧產生的應答反應，在許多乳腺腫瘤中都存在低氧情況，特別是最難以治療的三陰性乳腺癌。研究發現JQ1通過阻止癌細胞對低氧產生的適應性變化發揮作用，JQ1能夠延緩腫瘤生長并限制血管生成。

　　當病人的乳腺癌細胞處于缺氧狀態，癌癥的治療就會變得更加困難，主要原因在于癌細胞能夠通過改變自身生物學過程適應缺氧環境，并對標準治療方法產生抵抗。當氧氣水平較低，腫瘤細胞會開啟特定基因發送信號，誘導新生血管生成為其提供新鮮氧氣，同時也為癌細胞帶來生長和傳播所需的營養物質。文章作者表示："三陰性乳腺癌是癌癥治療的一個挑戰，而JQ1能夠阻斷癌細胞對低氧的適應性變化，因此可成為幫助女性對抗惡性乳腺腫瘤的重要方法。"