抑癌基因或許會促進癌癥發展?它還有什么神秘作用？

　　我們都知道，抑癌基因能夠有效保護機體免于癌癥的產生，然而隨著科學家們研究的深入，他們發現，有時候這些抑癌基因或許也會促進癌癥進展，而且在疾病發生過程中或許還扮演著其它角色，本文中小編就對相關研究進行了整理，讓我們共同學習，揭開抑癌基因的神秘面紗！

　　【1】Nature：抑癌基因p53和罕見發育障礙之間的分子關聯

　　doi：10.1038/nature13585

　　CHARGE綜合癥影響著萬分之一的嬰兒的健康，其常見的癥狀表現為：眼缺損、心臟缺陷和后鼻孔閉鎖等，起初，研究者在研究該疾病的發病機制時檢測了腫瘤抑制蛋白p53的特性，并沒有調查發育的障礙，但是當小鼠模型產生了一系列的機體缺失時，研究者們就將p53和CHARGE綜合癥的發病聯系起來了。

　　近日，刊登在國際雜志Nature上的一篇研究文章中，來自索爾克研究所的研究者表示，p53或許和CHARGE綜合癥的發病直接相關；這項研究中研究者開發了一種p53突變的小鼠模型，目的是想調查p53在抑制腫瘤發生過程中的作用，研究者發現僅能表達該突變蛋白的小鼠可以存活，而對于異質體的小鼠來講往往會引發CHARGE綜合癥，而且在母體子宮內會死亡。

　　p53是一種細胞質量控制調節器，其可以抑制患病細胞發生分裂，并且殺滅患病細胞；當實驗小鼠機體細胞中有一個拷貝的突變p53基因和一個拷貝的正常p53時，其往往會產生雜合體蛋白質，這種雜合體p53蛋白的產生不能被關閉，但是其可以維持誘發細胞死亡的能力；更有意思的是，這種雜合體蛋白僅可以影響特定類型的細胞，引發機體出現CHARGE的癥狀。

　　【2】J Clin Invest：抑癌蛋白的功能異常會促進胰腺癌細胞的生長

　　來自印第安納大學科學家通過研究發現，正常情況下的抑癌蛋白實際上能夠促進胰腺癌的生長和擴散

　　印第安納大學醫學院的Murray Korc醫生領導的研究團隊發現抑癌蛋白retinoblastoma在胰腺癌中經常會出現功能異常。 而該蛋白的功能異常會促進胰腺癌的生長。 相關報道發表在近期的Journal of Clinical Investigation上

　　Korc博士稱，TGF-β是控制細胞增殖的關鍵負調控因子，retinoblastoma蛋白功能異常會導致胰腺癌細胞失去被TGF-β抑制的能力。

　　【3】Nature子刊：“抑癌好蛋白”的太極精神

　　p21是一個在過去近二十年被認為指示腫瘤治療良好預后的“好”蛋白，甚至一度被當作是抑癌蛋白。然而，來自雅典大學、曼徹斯特大學等機構的科學家們卻在最近揭露出了它“陰暗”的一面，并把這一發現發表在了Nature子刊《Nature Cell Biology》上。

　　作為一種細胞周期蛋白激酶抑制劑，p21一直被認為與大名鼎鼎的抑癌蛋白p53有著密切的功能聯系。眾所周知，p53是重要的細胞分裂檢驗點蛋白，其通過阻止帶有缺陷的“問題”DNA通過細胞分裂而復制傳播開來，直到缺陷被修復，保證了細胞基因組的完整性，從而遏制了癌變的傾向。為了做到這一點，p53會激活很多抑制細胞生長和促進凋亡的蛋白，而這其中就有p21，后者可使細胞分裂進程停留在G1期。

　　基于這樣的認知，醫生們長期以來將p21在腫瘤中的存在當作是好的跡象，認為p53可以借此更有力地遏制腫瘤生長。

　　然而，p21的這一副看似“善良”的面孔如今卻被撕破。研究者們發現，當p53缺失時，p21會急劇地促進腫瘤的生長和在全身的擴散。

　　【4】Nat Med：大眾認知又遭顛覆 抑癌因子PTEN也促癌？

　　doi：10.1038/nm.4062

　　最近，來自美國加州大學舊金山分校的研究人員發現在多種癌癥類型中扮演抑制因子角色的PTEN并非總是發揮抗癌作用，該研究發現PTEN分子能夠促進前體B細胞發生癌轉化，因此靶向清除PTEN可能是治療前體B細胞急性淋巴細胞白血病的一種新策略。

　　許多研究表明PTEN是PI3K-AKT信號途徑的一個負調控因子，也是一種強力的腫瘤抑制因子，許多癌癥類型中都存在PTEN突變，PTEN功能缺失是導致多種癌癥發生的重要因素。

　　在該研究中為了檢測PTEN在前體B細胞急性淋巴細胞白血病（pre-B ALL）中是否也發揮腫瘤抑制作用，研究人員在pre-B ALL小鼠模型中利用cre介導了Pten的敲除。他們發現相比于PTEN在其它類型癌癥中發揮的抑癌作用，Pten缺失會引起pre-B ALL細胞發生快速的細胞死亡，并且足以清除模型小鼠體內的白血病細胞。

　　【5】Oncogene：抑癌基因逆襲了 或促進結直腸癌擴散

　　doi：10.1038/onc.2015.365

　　近日，來自美國密蘇里大學醫學院的研究人員通過研究發現，一種可以抑制多種癌癥生長和擴散的基因或許可以促進某些結直腸癌的生長和擴散，相關研究刊登于國際雜志Oncogene上，該研究為后期開發治療結直腸癌的新療法提供了新的思路和希望。

　　文章中，研究人員Sharad Khare說道，這種基因名為Sprouty2，此前該基因被認為可以幫助抵御癌癥轉移或癌癥向機體其它部位轉移，比如乳腺癌、前列腺癌及肝癌等；然而最新的分子生物學研究結果表明，基因Sprouty2實際上可以幫助促進結直腸癌的轉移。

　　研究人員在癌癥細胞模型、小鼠模型及人類或組織樣本中對Sprouty2基因進行了超過三年的研究，利用不同的分子生物學方法，研究者發現，相比其它類型的癌癥而言，結直腸癌中的Sprouty2基因功能與前者并不相同，該基因被認為可以阻斷特殊的分子回路從而抑制癌細胞生長及擴散；然而在結直腸癌中研究者發現，Sprouty2基因或許會增加癌細胞的轉移特性，而他們認為這種現象或許是在Sprouty2基因北上調時候才會出現的。

　　【6】eLife：科學家揭開抑癌又促癌擴散的雙刃劍蛋白的神秘面紗

　　doi：10.7554/eLife.07091

　　來自加利福尼亞大學的研究人員近日研究發現了一種新型的細胞信號通路，該通路或許可以有效控制結直腸癌的發生和發展，該通路中的一種關鍵蛋白被認為可以有效預測結直腸癌患者的癌癥生存率，相關研究刊登于國際雜志eLife上。

　　這種特殊蛋白名為“散亂蛋白”，其富含亮氨酸殘基或Daple基因，機體中幾乎所有的健康細胞都會產生散亂蛋白，而且該蛋白可以幫助不同組織中的細胞來進行多種生物學過程的協調，比如器官發育和維護等。本文研究首次表明，Daple基因也是一種腫瘤抑制基因，盡管其僅在癌癥早期階段出現；在癌癥晚期階段，當癌細胞從主要的癌癥部位逃脫，并且在血液中進行循環時，散亂蛋白就會使得癌細胞更加具有侵襲力，同時更易于擴散。

　　【7】Nature communication：抑癌因子ATM也可促癌癥

　　doi：10.1038/ncomms7886

　　近日，國際學術期刊nature communication在線發表了意大利學家的一項研究成果，他們發現DNA損傷修復途徑關鍵激酶ATM除具有腫瘤抑制作用，還可通過HER2促進癌癥發生。這項研究發現作為抑癌因子的ATM也可發揮促癌作用，具有一定研究意義。

　　之前研究發現ATM激酶對于維持基因組穩定具有重要功能，是細胞內一個重要的腫瘤抑制因子。但是有結果顯示ATM可參與癌細胞內多條信號途徑，表明ATM在癌癥中的作用可能具有多面性。

　　在該項研究中，研究人員發現ATM的表達及其活性發揮對于促進HER2依賴性的癌癥發生具有重要作用，并且這種促癌作用在體內和體外實驗中均得到了驗證。研究人員揭示了ATM激活與HER2陽性乳腺癌病人復發時間縮短之間的關系。

　　【8】Cancer cell：抑癌基因也可促腫瘤 對癥下藥很重要

　　doi：10.1016/j.ccell.2015.02.014

　　近日，著名國際學術期刊cancer cell在線發表了德國科學家的一項最新研究進展，他們指出之前開發的TRAIL激動劑作為抗腫瘤藥物在KRAS突變的癌癥中不僅不能抑制腫瘤，反而會促進腫瘤發展，侵襲和轉移，研究人員對其中的機制進行了深入研究。

　　許多癌癥攜帶癌基因KRAS突變，之前對KRAS突變的癌癥中介導癌癥發展、侵襲和轉移的效應因子一直沒有得到全面了解。先前一些臨床前和臨床研究已經證明TRAIL具有促細胞凋亡功能，但在開發TRAIL-R激動劑作為抗腫瘤藥物的過程中發現許多腫瘤存在TRAIL-R的高表達，目前TRAIL-R在腫瘤中高表達的生物學功能一直沒有得到很好的證明。

　　在該研究中，研究人員發現癌細胞內源性TRAIL-R信號通路在KRAS突變的癌癥中能夠驅動癌癥進展、侵襲和轉移，并對體內Rac-1激活有重要調節作用，這表明TRAIL/TRAIL-R系統的非凋亡相關功能在KRAS突變的癌癥中得到了陽性選擇。

　　【9】Cell：抑癌基因PTEN的新見解

　　doi：10.1016/j.cell.2014.03.027

　　10幾年前，PTEN基因首次被發現，PTEN基因已被證實在防止許多癌癥發生和發展過程中發揮了不可或缺的作用。因此，當PTEN基因丟缺失或突變，惡性細胞可以生長泛濫，癌癥發展。

　　現在Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC)調查人員團隊完成的一項新有助于更精確地解釋PTEN基因是如何發揮其抗癌作用，以及其丟失或改動如何開啟細胞癌變過程。這項新的研究，揭示了PTEN缺失和PTEN基因突變不是同一個概念，這不僅為腫瘤生物學提供了重要基本見解，而且在追求新的癌癥療法方面提供了潛在的新方向。

　　該研究結果發表于4月24日的Cell雜志，通過揭示兩個特定基因突變PTEN調節正常PTEN蛋白腫瘤發揮抑制功能的方式，Pier Paolo Pandolfi博士表明：研究結果表明，不同的PTEN基因突變通過調節PTEN生物學的不同方面，來促進腫瘤的發生。有研究提示，攜帶PTEN突變癌癥病人比PTEN缺失癌癥患者的預后更差。現在，使用小鼠模型，能夠證明這是真實情況。因為PTEN基因突變在各類腫瘤是極其頻繁的，這一發現可能有助于為個性化癌癥治療鋪平道路。

　　PTEN基因編碼一種蛋白質，它作為一個磷酸酶，給其它蛋白去除磷酸鹽。PTEN基因作用于多個癌癥相關蛋白，因此，當PTEN去除蛋白磷酸鹽，它是作為一種腫瘤抑制基因，以預防癌癥。當PTEN基因發生突變，它會失去這種抑制能力，促癌蛋白質會被“原封不動”。這項新研究意外地表明PTEN突變蛋白不僅導致功能受損（失去其酶功能），還會影響正常PTEN蛋白功能，因而PTEN獲得了“致瘤性”功能。

　　【10】Dev Cell：研究揭示抑癌基因MIG6促發細胞“自殺”機制

　　“細胞的自殺”，它的生物名稱叫“程序性細胞死亡”，又可稱作“細胞凋亡”，這種死亡方式，細胞首先皺縮，內部的染色體被切割分段，細胞核固縮、碎裂，形成凋亡小體，最終被體內的巨噬細胞吞噬，而被清除，這種死亡不會影響周圍細胞，而是悄無聲息地消失，稱為“自殺”，就是因為這些細胞是自己按程序來結束“生命”的。

　　細胞自殺在保持事物正常生存下去過程中起著很大的作用，當細胞“拒絕”死亡，生長變得失控時，它們就成為我們所說的腫瘤。細胞內復雜的生化反應協調自身自我死亡。

　　近日，瑞典烏普薩拉大學的研究人員Ingvar Ferby博士領導的一個小組的研究人員發此案一種小分子蛋白Mig6在這些生化反應過程中的關鍵作用。他們的研究結果發表在9月11日的Developmental Cell雜志上。該研究提出了一個新穎的細胞自殺生物調控機制。研究重點是小鼠的乳腺上皮組織，乳腺上皮組織最外層的上皮細胞不斷死亡、脫落被替換。這種有序的生物過程稱為上皮細胞的動態平衡，一旦被打破后腫瘤往往隨之而來。