跨越精神分裂癥研究的鴻溝—從基因組研究到疾病機制

　　精神分裂癥等精神疾病癥狀復雜，對其發病機制的研究較為困難。近年來，全基因組關聯分析研究（Genome-Wide Association Study，GWAS）報道了百余個精神分裂癥顯著相關的遺傳位點，指向數百個基因。然而，這些易感位點大部分位于基因組的非編碼區域，且由于連鎖不平衡效應的存在，易感基因組區域經常覆蓋數個基因，使得尋找其中具有功能效應的遺傳變異和潛在疾病生物學機制變得困難。在精神疾病遺傳學研究迅速發展并取得重要成果的今天，如何理解這些與疾病相關的遺傳變異的功能，闡明它們參與疾病發生的生物學機制，并最終造福于臨床，已逐漸成為領域內受關注的熱點。

　　通過對近年來精神疾病遺傳學、功能基因組學、神經分子生物學領域及人類腦組織轉錄組測序研究的系統整理和分析，中科院/云南省動物模型與人類疾病機理重點實驗室李明研究員和約翰霍普金斯醫學院Lieber腦發育研究所Daniel R. Weinberger教授為《國家科學評論》（National Science Review）撰寫專題綜述，梳理出了一條研究路徑，用以跨越GWAS研究與疾病機理之間鴻溝。

　　依照這一路徑，GWAS結果需要與轉錄組學、表觀遺傳組學的研究結果相比對，以篩選出結果中真正與精神分裂癥發病幾率相關的個體基因或轉錄本。接下來，需要針對這些經過篩選確認的基因或轉錄本，在細胞和動物模型體系中尋找其提高疾病發生幾率的生物學機制。最終被闡明的機制將有可能被用于藥物研發。

　　對于這一路徑中的幾個重要節點，綜述進行了詳細的討論：

　　(1)分離不同類型的細胞。使用多種細胞混雜的死亡患者腦組織進行組學研究，可能使只在特定細胞類型中發揮功能并與疾病相關的基因位點無法得到鑒別，因此有必要對死亡患者腦組織中不同類型的細胞進行分離。這一分離可以采用較為廉價但需要預設目標基因的熒光激活細胞分選技術（FASC）或激光捕獲顯微切割技術（LCM），也可以采用無需預設目標基因但操作困難的基于數據分析的細胞分選技術。

　　（2）疾病相關功能性DNA元件的體外鑒別。GWAS得到的疑似疾病相關單核苷酸多態性位點（SNP）中，絕大部分位于非編碼區，它們很可能位于可以與轉錄因子等調節性分子結合的區域，通過對基因轉錄、表觀修飾、染色體結構、RNA剪切等過程的影響，而起到提高精神分裂癥發病幾率的作用。在研究上述機制的過程中，體內染色質共沉淀-測序（CHIP-seq）技術和凝膠電泳遷移率變動分析（EMSA）、SNP蛋白質組分析（PWAS）、細胞內報告基因共轉染、染色質構象捕獲（3C）、小基因檢測（Minigene assay）等多種體外技術手段都可以發揮重要作用。

　　（3）用于分子機制研究的模式系統。目前用于精神疾病分子機制研究的模式系統主要包括原代培養嚙齒類神經細胞、人類誘導多能干細胞（ipsC）和動物模型。細胞體系中研究可重復性較強，便于研究具體的分子機制；而在近交小鼠品系為主的動物模型中進行的行為學實驗，則可以將微觀機制與宏觀表型相關聯。

　　作者認為，依照綜述中的研究路徑，并解決相關關鍵問題，是精神分裂癥等精神疾病的生物學研究和未來臨床研究的可行方向。