研究揭示細胞生死的關鍵調控因子RIP1激酶活性作用機制

　　6月2日，國際學術期刊《細胞死亡與分化》（Cell death and Differentiation）在線發表了中國科學院上海生命科學研究院（人口健康領域）章海兵研究組的最新研究成果RIP1 kinase activity-dependent roles in embryonic development of Fadd-deficient mice。該研究揭示了細胞生死的關鍵因子RIP1的激酶活性在調控胚胎發育過程中的細胞死亡與炎癥的新機制。

　　細胞的生存與死亡是生物體最基本的調控活動。受體相互作用蛋白激酶-1 (RIP1)被發現不僅是介導細胞存活信號通路的關鍵因子，也是促進細胞程序性死亡的重要調控因子。RIP1在不同條件下的缺失，導致了包括成體出生后死亡、造血系統缺陷、免疫細胞發育缺陷、皮膚炎癥和腸道炎癥等多重組織器官的顯著表型。RIP1結構上包含有一個激酶結構域、一個RIP互作結構域和一個死亡結構域。盡管對RIP1調控細胞不同信號通路的機制已有很多研究，但各個結構域在調控這些互相矛盾的功能中的作用機制還不是很清楚。

　　在研究員章海兵的指導下，博士研究生劉永波、范存先等通過構建RIP1激酶結構域不同關鍵位點突變的小鼠，發現激酶活性的缺失不影響成體小鼠的正常生存，但體內體外實驗均證實RIP1激酶活性的降低會特異性地阻斷細胞程序性壞死的發生。之前研究發現細胞凋亡基因FADD的缺失導致的胚胎致死是細胞程序性壞死依賴的，即RIP1、RIP3或MLKL的敲除能夠挽救FADD敲除小鼠的胚胎發育致死。因此研究人員利用RIP1激酶結構域不同位點突變小鼠與FADD敲除小鼠交配，意外發現RIP1激酶結構域中不同關鍵位點的突變在抑制FADD敲除小鼠的胚胎致死及介導炎癥中的作用不同。進一步對其機制探究，發現RIP1激酶結構域中不同關鍵位點突變導致其激酶活性缺失程度不一致，從而導致了RIP3、MLKL的磷酸化及多聚化減弱而阻斷細胞程序性壞死的程度不同。此外，該研究還發現在FADD缺失條件下，RIP1激酶活性的降低還能誘導胚胎發育過程中過度炎癥的產生。RIP1的激酶活性小分子抑制劑Nec-1已經在包括神經退行性疾病等多種疾病的臨床研究階段，這一研究為進一步開發針對RIP1不同激酶活性位點的藥物提供理論依據及動物模型。

　　該研究獲得國家自然科學基金委、科技部和中組部青年千人計劃等多項科研基金的資助。