藥物經濟學：真實世界大數據分析已成未來研究方向

　　剛剛落幕的第22屆國際藥物經濟學與結果研究大會是歷年來規模最大的一次。會議期間，舉辦了24個問題小組(issue panel)專場、24個專題討論會(workshop)、12個論壇(forum) 和9個教育座談會(educational symposia)。從大會的主要報告內容可以看到藥物經濟學的最新研究動向，包括：真實世界的證據；價值評估的框架；比較效果研究；臨床結果評價；患者的呼聲、偏好和參與的模型；經濟學評價；衛生政策在決策中的應用；21世紀的治療和藥物定價等。相關內容詳見本版的后續報道。

　　美國衛生政策走向何方

　　第一個大會主題報告是探討美國衛生政策走向。來自哈佛、麻省理工學院、美國企業研究所、HOPE基金會的四位著名的衛生經濟學家針對美國未來的衛生保健政策進行了探討。內容包括美國未來的健康保險，在撤銷奧巴馬平價醫保法案（ACA）后的衛生保險立法問題，正在考慮有關的藥品定價和衛生費用增長的趨勢，以及在執行支付制度改革和服務體系改革后的挑戰和帶來對患者、支付方和政策決策者的影響。

　　共和黨專家的觀點認為，衛生改革的目的是降低成本和增加選擇，但以往改革的實際是正在向減少患者的選擇性發展。盡管目前共和黨提出的新健保法案對原有平價醫保法案的替代情況還不太清晰，但任何改革均不能將窮人扔到一邊。而且美國以雇主為基礎的保險也不可能會一夜之間改變，制度的改變需要一個緩慢的過程。提高衛生服務效率的說法其實是一種托詞，因為美國的服務效率不是在提高而是在降低。由于消費者擔心高額的醫療費用，因此，美國國民正在提出要建立一個單一的醫保支付制度，或向建立像英國那樣的模式靠攏，通過公共的項目獲得廣泛的衛生保健覆蓋。而那些有支付能力的人可以購買公共項目，通過不同的計劃選擇更加復雜的保障內容。

　　民主黨專家的觀點則認為，對奧巴馬的平價醫保法案有被廢除的可能，但私立部門的創新能力正在繼續，公共部門的研發費用已經在顯著地減少，比30年前減少了將近2億美元。不同醫療衛生服務的網絡正在形成，意圖控制衛生保健的成本，這些計劃的執行并沒有給健康結果帶來不好的影響。最令人擔心的是，最近美國獲得醫療保險覆蓋的人群由于特朗普新政策的實行而使2300萬人的醫保得而復失。這不僅是對個人的影響，也是對整個社會的影響。關于美國是否會走向單一支付方（single payer system）的體系，民主黨的觀點是，美國貧困人口的保險（medicaid）制度就是單一的支付。要強調的是從衛生保健中獲得的價值，而不是強調有多少GDP投入到衛生總費用中去。消費者獲得醫療服務的便捷性和做出對良好健康的決策值得關注。

　　網絡干預對健康的影響

　　第二個大會主題報告由耶魯大學人類自然實驗室Nicholas Christakes 教授介紹社會網絡干預對人群健康的影響。他回顧了20年來對真實社會網絡的研究，肥胖群體與分離度的關系，由于歸納、同質性和環境因素的影響，造成相似的群體集聚在一起。社區網絡原則的應用是為了改變人群的行為，涉及許多健康問題，如對肥胖、戒煙、病源體和藥物選擇的認識，以及衛生行為的改變。他提出兩類社會網絡干預的方式，包括離線和在線網絡。前者如曾在多個國家開展現場研究：在洪都拉斯進行了維生素、水凈化、婦嬰保險研究；在印度開展了疫苗接種、婦女教育研究；在烏干達進行HIV治療等。

　　后者如人們經常選擇其朋友、鄰居和同事進入一個面對面的社會網絡，包括網絡圈。應用這種社會網絡的結構和功能去干預和改造世界，通過人群之間的聯系使不同的思想和行為在大型群眾間散播，即以社會傳染(social contagion interventions)的干預方式對健康產生影響。社會網絡的功能類似于社會的放大鏡，會影響社會的各種健康或不健康的行為。報告中還提到了利用醫生的網絡，分析醫生對治療糖尿病的磷酸西格列汀片（Januvia）的處方行為。

　　什么時候需要隨機對照試驗

　　第三個主題報告是“我們什么時候需要隨機對照試驗？ ”

　　一般認為，隨機對照試驗是研究設計的金標準和A級證據，它比觀察研究的設計有較強內部可信度。但隨著醫療文獻、電子病史、醫療設備檢查項目、醫保報銷數據及基因組學信息的急劇增加，現在已進入大數據的時代，它會改變觀察研究證據的強度以及如何影響隨機化類型的研究。

　　如今80%的生物醫學數據是非結構型的，觀察研究和隨機對照雙盲試驗正面臨著巨大的挑戰，如病例的納入和排除標準復雜、試驗的樣本量有限、觀察時間短、試驗的監測要求高、高額的研究成本、臨床功效和效果的比較等都會是問題。觀察性研究設計并非每一次都會得到相同的結論，上述的多種信息來源會影響隨機試驗和觀察研究的可信度、因果聯系、樣本的偏移和結果的可重復性。因此，這個主題報告是討論大數據在衛生政策決策中的應用，以及爭論大數據提供的證據能否使隨機對照試驗失去作用及存在的挑戰。

　　傳統循證醫學的證據呈三角形狀態，最基礎的證據是病例或病例系列報告，再上一層的證據依次為病例對照研究、隊列研究、隨機對照試驗，最頂尖的是系統文獻回顧和薈萃分析。Murad等提出，現在這些證據的重要性正在發生變化，各層研究設計和證據之間呈現出波浪形的變化（wavy lines），邊界模糊。Cochrance 合作中心曾收集28種疾病，1583篇薈萃分析文獻，比較了14種觀察分析與隨機對照試驗的差別，結果11種（79%）的文獻證明兩者在比率（rate）和比值比（Odds ratio， OR）之間的差異很小。美國21世紀治療法案中要求FDA發展一個指導真實世界藥品研究的證據評價的框架，在藥品法的基礎上評價真實世界證據的指南，幫助已批準上市的藥物進行上市后研究和開發新的適應癥，通過真實世界患者經驗的學習，可以更好地在眾多的利益相關者中做出衛生決策。真實世界的研究包括前期藥品研發中了解未滿足的需要以及上市后評價的臨床和政策決策。

　　真實世界的研究是一種廣譜的研究，證據的收集包括三種情況：一是通過實際的臨床試驗；二是利用回顧性的醫療保險報銷數據庫或電子病例的信息收集的準實驗設計；三是前瞻性的非隨機觀察試驗。

　　證據的收集是一個連續統，第一步是上市的注冊準許，第二步是衛生技術評估（HTA），第三步是醫療保險第三方的決策，第四步是醫療服務提供者和患者的決策。

　　循證決策通常可以根據傳統的早期臨床試驗、臨床診療指南、績效測量、結果評價等提出。一個學習型的衛生系統可以經過政策設計、執行政策、評價政策、調整政策等管理循環，通過政策研究來影響改革實踐，又通過改革實踐來影響政策研究，如此周而復始。隨著信息技術的發展，到2020年綜合人工智能將會將數據庫儲存在云端，機器學習會進一步認識問題。

　　Califf的報告中對衛生數據的應用提出了一個完全不同的觀點。他認為衛生系統需要學習系統外的Google、apple和 WalMart 等公司是如何通過研究影響其實際工作。衛生系統自身也應該是一個學習型的組織。PICORnet是一個美國以患者為中心的結果研究網絡數據庫，它是美國以患者為中心的結果研究所（PICORI）的一個創新，主要用于比較臨床研究，提供更強有力的臨床醫學證據。它包含20個患者強化研究網絡（Patient Powered Research Network，簡稱PPRNs）和13 個臨床數據研究網絡（Clinical Data Research Network，簡稱CDRNs）。通過大數據的分析為臨床疾病的治療提供更真實的數據。該網絡被譽為“研究的社區”將人群、臨床學家和衛生系統結合起來，建立一個美國全國的證據系統， 包含近5年來美國21億患者的臨床數據，共有4255萬的臨床試驗和8313萬的觀察研究。

　　Goodman的報告認為，無論是觀察研究，還是大數據分析，均要在方法學上進一步研究。很難說兩者孰優孰劣，應該取決于需要解決問題的性質。我們需要一個學習型的衛生保健系統，同樣需要發展一個學習型的研究系統。Schneeweiss報告以心血管疾病為例，認為需要發展指南幫助增加研究設計和研究方法的自信性，避免在研究中發生錯誤，研究的透明化是良好研究的基礎。

　　啟示

　　以往藥物經濟學評價的研究是建立在成本效果分析的基礎上，通過隨機對照臨床試驗或觀察分析的方法，比較新藥與對照參比藥品或標準療法的臨床療效和成本差異，通過增量效果成本比值（ICER）來評價新藥是否值得列入醫療保險來補償。藥物經濟學研究一般伴隨臨床Ⅱ期或Ⅲ期試驗進行。近年來隨著大量創新藥物的上市，以及可能出現藥物安全性的問題，上市后臨床Ⅳ期的研究得到了重視，從臨床療效（efficacy）的研究進入臨床效果（effectiveness）的研究，也就是所謂藥物上市后的真實世界的研究，從大數據分析中來收集真實世界的證據（RWE）。

　　真實世界研究常用于評價治療效果和伴隨藥品的副反應。由于這類研究的數據挖掘缺乏隨機性和透明度，因此對結果出現的重復性缺乏信任度。因此，大會呼吁需要制定規范和指南來指導真實世界的研究，以減少結果的偏移。總之，真實世界的大數據分析已成為未來藥物經濟學的研究方向。