2010年11月，David Mitchell被診斷患有多發性骨髓瘤。當時他認為這種相對罕見的骨髓癌 （每年診斷出的病例約為30,000例）幾乎意味著對他判了死刑。
幸運的是，事情并沒有向著這個消極的方向發展。上個月，Mitchell和兒子一起在夢幻般的大峽谷漂流之旅中慶祝了他的67歲生日。
而這位已經退休的健康傳播專家依然保持活力的一個重要原因是Celgene公司的Revlimid，一種沙利度胺類似物，FDA于2001年批準并指定該藥作為治療多發性骨髓瘤的孤兒藥。
現在，Mitchell正在使用另一種孤兒藥——Takeda Oncology的Velcade，他將該藥與Darzalex（一種由Janssen出售的非孤兒藥）聯合使用。Mitchell說，這種聯合治療的輸注時間為每次4.5小時，零售價格（按照其保險的EOB所示）兩萬美元。他希望在12個月內進行22次治療。簡單計算一下就可以知道，如果他的保險公司（Medicare Part B和UnitedHealthcare）支付了EOB中所注明的金額，那么他們將需要為其治療總共支出44萬美元。
即使在今天，六位數的藥物價格即使并不讓人太感震驚，Mitchell的治療費用也可以說是非常昂貴的。
但是，Mitchell并沒有抱怨他在兩種孤兒藥物或者是Darzalex上所承擔的個人費用。幸運的是他擁有很好的雇傭保險，退休后，可以在醫療補助政策幫助限制自身財務風險的情況下負擔起治療費用。他的Revlimid自付費用每年約為3250美元，而他所使用的劑量每年定價超過125000美元。Mitchell認為，在他用藥期間，Revimid的價格上漲了34％，這使他的自費部分猛增了近600％。
不過，Mitchell仍然知道，他幾年前就不得不使用的救命藥在當時幾乎是沒有供應的。
馬德里波托馬克人Mitchell同時也是一個名為“Patients for Affordable Drugs”的新成立組織的聯合創始人，該組織認為自己是唯一沒有受到制藥公司影響的的患者組織，并正在致力于推動藥物價格的降低。他說： “我非常感謝那些藥物可以用于治療多發性骨髓瘤。我希望制藥公司能夠得到相應的補助來開發孤兒藥物，即使這些藥物一般只會被用于非常小的人群，但藥物價格上漲正在傷害著這些人們。”
像許多其他人一樣，Mitchell說，藥物公司正在操縱孤兒藥地位相關法規的制定。他提到“salami slicing”策略——公司根據遺傳和生物標志物差異將疾病分為更小的類別，因此他們的產品可以獲得令人垂涎的孤兒藥資格。
Mitchell說：“這樣的玩法系統能夠將不同的罕見病進行進一步細分，這意味著他們可以使用相同的藥物申請多種孤兒藥資格的認定，這種現象應該停止。”
“孤兒藥法案（ODA）”頒布的目的是彌補罕見病藥物研發過程中存在的經濟問題。因為研發成本高、而受影響人數相對較少，因此孤兒藥的銷售幾乎沒有利潤空間。因此，作為交換，藥企去開發一個在美國市場少于20萬人的藥物，可以獲得總共4年的、每年價值50萬美元的補貼、稅收抵免以及免除總額可達200萬美元的FDA申請費，還有七年的藥物獨家銷售權。
孤兒藥價值的增長
2000年和2010年孤兒藥與非孤兒藥的平均預期終身收入（按通貨膨脹校準/百萬美元）
按照規劃，該法案發揮了作用。自1983年里根總統簽署該法案以來，已有200多家制藥商推出了450多種孤兒藥。 2017年EvaluatePharma發布的報告預測，在未來五年，孤兒藥的全球銷售額將年均增長11％達到2090億美元，增長速度為處方藥銷售總額的兩倍。
每年的孤兒藥獲批情況
1983年的“孤兒藥法案”有助于使藥物公司盈利，但卻讓保險公司和其他支付方感到頭痛。 過去十年一直是首款孤兒藥的天下，批準數量翻了一倍多。2015年，總共有37個孤兒藥獲批。藥物公司經常獲得孤兒藥的二次審批，用于治療其他疾病，或只是原始適應癥的子類別。 因此就拋出了一個多年的問題：如何為這些藥物買單？
如果您是藥物開發商或制藥公司，這是個好消息。但支付方、供應商、患者和學者則表示，“孤兒藥物法案”正在為不斷上漲的藥物成本火上澆油。
一些評論家說，導致問題的原因在于該法案對罕見病的定義為發病率低于20萬人。 因為藥物公司現在可以將孤兒藥價格定在每名患者每年10萬到20萬美元之間，所以他們只需要5000到1萬名患者符合，就能夠達到10億美元的年銷售額。
許多證據和隨之而來的批評認為，該法案鼓勵罕見病藥物開發的目的正在以各種方式遭到破壞。
今年1月，凱撒衛生報1月份發表了一項關于該法案及其應用情況的為期六個月的調查結果：“雖然這些公司沒有違法，但是他們正在利用1983年的孤兒藥法案確保自己獲得利潤豐厚的激勵措施，并獲得對罕見病藥物市場的壟斷控制，而其中的藥物經常標著天文價格。”獨立于凱撒家族基金會并且不隸屬于凱撒永久健康計劃的凱撒新聞服務還發現，藥物公司已經獲得了FDA最初批準用于大眾市場使用的70多種藥物的孤兒藥資格，包括Crestor、Abilify和Humira 。
在這輪凱撒事件之后，愛荷華共和黨人查克·格拉斯利（Chuck Grassley）宣布，他正在考慮如何修改該法案。3月份，政府問責處表示，他們將開始調查孤兒藥的審批程序，但將會在今年晚些時候開始。
取消排他性
藥物經濟學教授、威爾士班戈大學健康經濟與藥物中心聯合主任Dyfrig A. Hughes說，減少制藥商利用孤兒藥法案謀取私利的一個方法是使市場排他性更加靈活。在去年PLoS ONE上發表的一篇文章中，利物浦大學的講師休斯和詹妮·波萊蒂-休斯（Jannine Poletti-Hughes）表明，在美國和歐洲，與在其產品中沒有孤兒藥公司相比，有孤兒藥的上市制藥公司具有較高的市場價值和利潤。
休斯表示，除了自動七年的市場排他性外，這些公司還應該被要求將商業案例申請專利保護，并且每年開放供公眾查閱。監管機構可以決定一個產品在三年或五年左右是否有足夠的利潤。另一方面，如果一家孤兒藥公司在最初幾年沒有獲得利潤，那么它可以提供新的證據以要求更多年的專利保護。
他認為，如果一家公司將一些個體添加到原來的一組患者中，使得將受益于該藥物的患者人數超過了20萬，FDA沒有理由不能撤回該藥物的孤兒藥資格認定。
“如果藥物的市場不再那么小，那么為什么不能終止排他期呢？”休斯問。他說，“孤兒藥市場”變得相當大這一現象并不罕見，因為藥物公司在不斷增加適應癥，其中一些甚至可能是常見疾病。在這種情況下，FDA可能會撤銷或修改孤兒藥資格認定。
這并不是一個陌生的想法。早在1990年眾議院和參議院就已經通過了立法，規定一旦超過20萬人使用某一藥物，就終止其排他期，但這一法規被美國總統喬治H.W.布什否決了。
休斯和其他專家說，將疾病切割成越來越小的類別意味著國會和FDA可能需要盡快采取行動來修改ODA。腫瘤學如今已經非常發達。休斯認為，由于腫瘤細胞的基因檢測越來越復雜，而某些藥物的特異性越來越高，幾乎可以將任何癌癥藥物納入孤兒藥范疇，因此1983年的法律已經不能再繼續適用了。
美國的研究人員也提出了類似的論點。去年在美國臨床腫瘤學雜志上發表的一篇文章中，約翰·霍普金斯大學教授邁克爾·馬卡里（Michael Makary）及其同事們討論了原來被批準為乳腺癌藥物療法的赫賽汀，如今已經獲得了胰腺癌和胃癌的孤兒藥資格認定，就因為那些癌癥現在也可以分為HER2陽性和HER2陰性。
“每個藥都可以是孤兒藥”
Makary和他的合著者指出，這種版本的“salami slicing”策略的一個解決方案是根據癌癥的分子特征而不是原發器官來試驗和批準癌癥藥物。因此，例如，對HER2陽性癌癥有效的藥物將被批準用于所有HER2陽性癌癥，而不是HER2陽性乳腺癌或者HER2陽性胃癌等。他們寫道：“目前同時使用原發器官和分子鑒定的系統正在形成一種幾乎每種藥物都可以是孤兒藥的情況。”
位于馬薩諸塞州藥學與健康科學學院的國際藥物經濟與政策中心的主任、副教授Enrique Seoane Vazquez指出，定價、利潤和突破性治療的可能性是孤兒藥市場對美國大型制藥公司如此具有吸引力的原因之一。 Seoane Vazquez是今年早些時候在Orphanet Journal of Rare Diseases雜志上發表的關于如何調和經濟激勵和滿足患者的需求的文章作者之一。Seoane Vazquez說，當孤兒藥法案通過時，小型制藥公司和大學正在開發罕見病藥物，而現在，所有大型制藥公司都在參與孤兒藥的研發。
隨著從小公司到大型公司的轉變，孤兒藥的成本問題已經成為患者最關心的問題，部分原因是出現了這么多高免賠額的健康計劃。
賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院副教授、今年早些時候發表的關于生物標志物定義疾病亞型的文章的共同作者Steven Joffe說道，由于這樣那樣的原因，孤兒藥市場需要監管機構和那些手握錢包的人（包括私人和公共付款人）的監督。
Joffe及其同事發現，在2009年至2015年間批準的孤兒藥中，有16%是用于那些由生物標志物定義為常見疾病的。鑒于“孤兒藥物法案”是旨在激勵藥物發展低潮的情況，如果孤兒藥被大量患者使用，法律精神就不會被遵循，因為藥物有多種適應癥或者被超適應癥使用。
保險公司開始撤退
保險公司開始在那些高價的孤兒藥上面撤退，盡管并不是很多。五月份，Harvard Pilgrim Health Care（HPHC）與Amgen公司就名為“Repatha”的LDL膽固醇降低藥物PCSK9抑制劑簽訂了一份合同。根據這項合同，如果HPHC的員工在服用Repatha至少六個月后要求住院治療或者心臟病發作或中風，Amgen將全額退款，并承諾將患者的指標治療到適當的水平。 Repatha在2013年獲得了孤兒藥資格認定，直到2022年才具有市場排他性。
去年，Anthem公司表示其保險將不會覆蓋Exondys 51這種具有爭議的用于治療杜氏肌營養不良癥的藥物，其定價是每位患者每年30萬美元。盡管FDA批準了，但是Anthem說Exondys 51是研究性的，而非醫學上必要的。
FiercePharma報道說UnitedHealthcare將覆蓋該藥物，而Aetna和Express Scripts將在審查其臨床資料之后再決定是否覆蓋其保險。
在Spinraza這種脊髓性肌肉萎縮的新型孤兒藥上，支付方也在撤退。Biogen和Ionis在第一年將其價格定為62.5萬美元至75萬美元，之后的價格為375,000美元，Anthem表示將限制對這種疾病最嚴重患者的覆蓋范圍。 Anthem和Humana表示，只有Biogen和Ionis可以證明病人對治療有著積極響應，他們才會在接受治療的前六個月后才覆蓋醫療保險。 UnitedHealthcare表示，其保險將會將覆蓋該脊髓性肌肉萎縮藥物，但增加了七個病人必須滿足的條件。
Joffe說，這樣的審查是必要的，因為這么多疾病被分類為罕見病都是有可能的。
他還說：“我不認為我們會達到每個人都有獨特疾病的程度，但是我們將要實現罕見病的標準化，其實這就是精準醫學的目標。
付款模式
Joffe問道，如果罕見病成為新的常態，那么請問，健康保險公司將如何做出適當的覆蓋決定？雖然這個問題沒有簡單的答案，但是健康保險公司正在修改可用于孤兒藥的新付款形式。
麻省理工大學斯隆管理學院的經濟學家和訪問科學家馬克·特魯斯海姆（Mark Trusheim）正在與健康保險公司、監管機構、制藥公司、學術界以及患者宣傳團隊合作，旨在開發出新的尤其針對藥物治療的經濟模式，包括孤兒藥物。他說，正在考慮的想法之一是定義藥物對于患者價值的評估指標（這些患者的臨床生物標志物用于確定治療方法），以及基于這些指標的新定價模型。
特魯斯海姆的團隊已經為此努力了一年，并希望在明年發布其建議。
