降膽固醇疫苗AT04A問世，高脂患者或徹底擺脫頻繁服藥

　　在小鼠獲得成功的結果之后，可能增強人體免疫抵抗高水平的膽固醇和由脂肪物質（動脈粥樣硬化）積聚引起的動脈變窄的一種疫苗將可能在人身上實現應用。現在，I期臨床試驗已經開始看是否該發現可以轉化到人類身上。

　　該研究今天（星期二）在歐洲心臟雜志發表，是第一個表明可以用導致身體產生抗體的分子對轉基因小鼠進行免疫的方法，稱為PCSK9（Proprotein covertase subtilisin / kexin型9），其在加強血液中低密度脂蛋白膽固醇（“壞”膽固醇）的清除方面發揮作用。

　　低密度脂蛋白膽固醇水平高的人，由于其遺傳，或飲食不良和生活習慣差，患心血管疾病的風險過早。這些由動脈粥樣硬化引起的心臟和血管疾病已經超過了感染，成為全世界疾病和死亡的主要原因。目前，他汀類藥物可用于降低低密度脂蛋白膽固醇，但必須每天服用，雖然它們通常耐受性好，但可能會對某些人造成副作用。最近批準的膽固醇降低化合物是靶向PCSK9的單克隆抗體，其具有高度有效性，但其效果短暫，導致頻繁的再次應用和高成本的發生。

　　今天發表的研究表明，在AT04A疫苗在被喂養脂肪的小鼠皮膚下注射，以誘導高膽固醇和動脈粥樣硬化的發生時，使膽固醇總量降低了53％，與未接種疫苗的小鼠相比，血管動脈粥樣硬化損傷減少了64％，血管炎癥生物標志物降低21-28％。此外，誘導的抗體在整個研究期間保持功能，并且在研究結束時濃度仍然很高。

　　AFFiRis（開發AT04A的公司）首席技術官GüntherStaffler博士和研究的作者之一說：“AT04A能夠在整個研究期間誘導治療循環中針對PCSK9酶的抗體，因此，膽固醇水平以一致和持久的方式減少，導致動脈中的脂肪沉積物減少和動脈粥樣硬化損傷以及動脈壁炎癥減少。

　　“總膽固醇水平的降低與誘導的抗體濃度之間存在著顯著的相關性，證明誘導的抗體導致膽固醇降低，并且最終導致動脈粥樣硬化發展的減少。由于抗體濃度在研究結束時保持較高，它可以假設它們會繼續減少一段時間后的膽固醇水平，導致持久的效果，正如以前的研究所示。

　　“如果這些發現成功地轉化到人類的身上，這可能意味著，由于誘導的抗體在接種疫苗后幾個月持續，我們可以開發一種持久的治療方法，在首次接種疫苗后，只需要一年一次的加強劑，這將導致對患者有效和更方便的治療，以及更高的患者依從性。

　　酶PCSK9在肝臟中產生，并鎖定在LDL膽固醇受體上，降低了從血液中除去低密度脂蛋白膽固醇的能力。當注射時，AT04A導致身體產生阻斷PCSK9功能的抗體，使得LDL膽固醇受體的活性增加。

　　“管理AT04A的方法與疫苗相當，”Staffler博士解釋說。 “然而，常規疫苗與我們的方法之間的區別在于疫苗會誘導針對身體外源性的細菌或病毒蛋白質特異性的抗體  -病原體  -而AT04A可誘導針對由身體產生的靶蛋白的抗體  -這是一種免疫治療方法，而不是一種疫苗方法。“

　　2015年，第一期臨床研究從奧地利維也納醫科大學臨床藥理學系開始，在72名健康人中研究AT04A和另一種分子AT06A，以評估其安全性和活性。該研究預計在今年年底完成。

　　德國薩爾蘭大學的Ulrich Laufs教授和英國布里斯托大學的布賴恩大學教授以及美國底特律韋恩州立大學醫學院的隨筆社論都寫道：“看來有希望進一步評估通過接種PCSK9來預防動脈粥樣硬化事件，實現長期降低低密度脂蛋白膽固醇。然而，他們說“安全，人類的反應和非常重要但未知的長期免疫效應需要在臨床開發過程中得到非常仔細的解決”。特別是通過他汀類藥物和其他藥物的總膽固醇降低與新發糖尿病的增加有關。 “因此，使用針對PCSK9的疫苗長期降低LDL膽固醇的一個潛在安全性問題是新發糖尿病風險增加的可能性。在短期內，他汀類藥物和PCS9抑制劑的低密度脂蛋白膽固醇降低作用似乎是遠遠超過新發糖尿病的風險的。”