世界最強X射線激光破解細胞信號傳導密碼

　　 中科院上海藥物研究所徐華強研究員領銜的國際交叉團隊經過聯合攻關，成功解析了磷酸化視紫紅質（Rhodopsin）與阻遏蛋白（Arrestin）復合物的晶體結構，并破解了負責關閉GPCR傳導信號的磷酸化密碼。7月27日，相關研究成果以封面文章發表于《細胞》雜志。

　　生命的功能是依靠信號傳導密碼來體現或來執行的。G蛋白偶聯受體（GPCR）是人體內最大的細胞膜表面受體家族，通過G蛋白和阻遏蛋白這兩條主要信號通路，承擔著細胞信號轉導的“信號兵”的職責。當受到外界信號刺激，GPCR激活G蛋白發出“開放”信號。而“關閉”信號的則來自于磷酸化密碼——GPCR尾部一旦被磷酸化，隨即將激活阻遏蛋白并與之形成緊密結合為復合物，從而關閉傳導信號。因此鑒定與解釋GPCR磷酸化密碼是當今細胞信號傳導領域的重要科學問題。

　　據悉，徐華強領銜的交叉團隊在2015年成功解析GPCR與阻遏蛋白復合物的完整復合體結構的基礎上，對于該結構的尾部高分辨率結構與磷酸化機制展開攻關。

　　“我們利用世界上最強X射線激光，看清楚了復合晶體的尾部結構信息，并從中解析了其尾部磷酸化招募并與阻遏蛋白結合的過程。”徐華強將研究過程比喻為生命密碼的層層解密，“為了驗證磷酸化密碼的普適性，我們試驗了96%的GPCR蛋白，發現70%-80%GPCR的“關閉”信號都由磷酸化密碼控制。”最后通過一系列驗證生物學功能驗證，GPCR招募阻遏蛋白的磷酸化密碼就此破解——GPCR通過其尾部氨基酸的磷酸化招募并與阻遏蛋白結合，同時發現該密碼對整個GPCR蛋白組具有普遍性。

　　據了解，結構生物學的重大突破往往與同步輻射光源+X射線自由電子激光的組合密切相關。目前全球已有6個這樣的組合，分別位于德國、美國、日本、韓國、瑞士和意大利。 “我們非常期待我國自有的重大科技基礎設施，如正在建設與推進中的軟X射線與硬X射線自由電子激光裝置。”徐華強表示，“這些大科學平臺能夠為科學家提供更先進、豐富的綜合實驗手段。”

　　據介紹，這項研究獲得國家“重大新藥創制”重大專項、973、先導專項以及國際項目等基金的資助。合作研究機構包括加拿大多倫多大學、斯克利普斯研究所、德國Desy自由電子激光科學中心、德國漢堡超快成像中心、加州大學洛杉磯分校、南加州大學、上海科技大學和范德堡大學等。